作用于血液及造血系统的药物课件.ppt

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1、第27章 作用于血液及造血系统的药物,概 述,血液系统的重要性正常血液发挥生理功能的条件血容量的维持造血功能的稳定血液保持流动性,凝血,抗凝,凝血亢进，抗凝或纤溶减弱,凝血低下，抗凝或纤溶增强,出血倾向,抗纤溶,纤溶,血栓形成,抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药,促凝血药、抗纤维蛋白溶解药,本章内容,抗凝血药纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药抗血小板药抗贫血药及造血细胞生长因子血容量扩充药,凝血过程三阶段,凝血酶原凝血酶,纤维蛋白原纤维蛋白, a,纤溶酶 纤溶酶原,抗凝系统血浆中最重要的是抗凝血酶 (Antithrombin , AT)和蛋白质C、肝素等其他抗凝蛋白纤维蛋白溶解（纤溶） 难溶

2、性纤维蛋白 (Fibrin Polymer),可溶性的纤维蛋白 (Fibrin Monomer),激活剂,Plasminogen Activators,PA,第一节 抗凝血药Anticoagulants,抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物,肝素 (Heparin) 低分子量肝素 (LMWH)阿加曲斑 (Argatroban)、水蛭素 (Hirudin)香豆素类 (Coumarin),常用的抗凝血药,1. 来源：最初取自肝，故名内源性肝素主要存在于肥大细胞中，故体内分布广泛，以肺和肠粘膜的含量最高 药用肝素多从猪肠粘膜和猪、牛肺脏中提得,一、凝血酶间接抑制药肝素（Heparin）,黏

3、多糖硫酸酯 强酸性 带有负电荷,2. 化学结构、体内过程,肝素（Heparin）,3. 药理作用与机制A. 抗凝作用：增强抗凝血酶（AT）的活性，加速凝血因子a、a、a、a、a、Ka等的灭活,肝素（Heparin）,精氨酸残基,丝氨酸残基,肝素,赖氨酸,a，a，a，a,加速,灭活,肝素（Heparin）,3. 药理作用与机制A. 抗凝作用：增强抗凝血酶（AT）的活性，加速凝血因子a、a、a、a、a、Ka等的灭活激活肝素辅助因子促进纤溶系统激活抑制血小板聚集,肝素（Heparin）,B.抗动脉粥样硬化作用 降血脂C.抗炎作用D.抗血管内膜增生E.抑制血小板聚集,肝素（Heparin）,4. 体内

4、过程 口服无效 多采用静脉给药 半衰期短,肝素（Heparin）,5. 临床应用血栓栓塞性疾病 （防止血栓形成和扩大）弥漫性血管内凝血 (DIC)心血管手术等术后血栓形成体外抗凝,肝素（Heparin）,6. 不良反应 A. 出血：最常见表现防治： 严密监测凝血时间或部分凝血活素时间 如系肝素轻度过量，停药即可 出血严重，缓慢静注硫酸鱼精蛋白,肝素（Heparin）,B. 血小板减少症：C. 过敏反应D. 其他：如长期应用可引起脱发、骨质疏松,肝素（Heparin）,肝素抗凝特点：口服不吸收，静注体内、体外均抗凝起效快、作用强、消失快过量用硫酸鱼精蛋白解救,肝素（Heparin）,依诺肝素 (

5、Enoxaparin)替地肝素 (Tedelparin),低分子量肝素（LMWH）,特点：对Xa抑制作用强，而对IIa抑制作用弱，出血并发症少抗凝血作用强：较少受血小板因子4（PF4）的抑制生物利用度高、半衰期长,低分子量肝素（LMWH）,第一个上市的LMWH对抗因子Xa与因子II，强大而持久的抗血栓作用用于静脉血栓形成的防治较少出现出血,依诺肝素,阿加曲班 (Argatroban) 结合于凝血酶的催化部位，抑制其蛋白水解作用水蛭素 (Hirudin)最强的凝血酶特异性抑制剂抑制凝血酶的蛋白水解作用具有强大而持久的抗血栓作用,二、凝血酶直接抑制药,三、维生素K拮抗药 香豆素类 (Coumari

6、n),香豆素类 (Coumarin),1. 体内过程：吸收快而完全,口服抗凝药血浆蛋白结合率高，90%99%，t1/2 为10-60 h能通过胎盘屏障经肾脏排泄,香豆素类 (Coumarin),2. 抗凝机制：主要通过拮抗维生素K而发挥抗凝作用,香豆素类 (Coumarin),、前体,氢醌型Vitamin K,环氧型Vitamin K,香豆素类,羧化酶,、成熟,还原酶,香豆素类 (Coumarin),香豆素类,抗凝特点：,口服有效起效慢，作用持久体内抗凝有效，体外无效,香豆素类 (Coumarin),3. 临床应用：防治血栓栓塞性疾病预防术后血栓形成,香豆素类 (Coumarin),4. 不良

7、反应 A. 出血：最常见表现防治：严密观察凝血酶原时间轻度出血者减量或停药可以缓解 中度或重度出血者给予维生素K1,香豆素类 (Coumarin),B. 其他胃肠反应、粒细胞增多华法林可能致肝损害，致畸,香豆素类 (Coumarin),5. 药物相互作用：能增强本类药作用的药物有： 某些非甾体抗炎药、广谱抗生素等能减弱本类药作用的药物有： 肝药酶诱导剂,香豆素类 (Coumarin),其酸根与Ca2+可形成难解离的可溶性络合物，导致血中Ca2+浓度降低体外抗凝药（血制品保存）大量输血或输血过快时注意,四、体外抗凝药 枸橼酸钠 (Sodium Citrate),三种常用抗凝血药物比较,第二节 纤

8、维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药,纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物，故又称血栓溶解药,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白溶解系统和药物作用部位,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,(+),(+),纤溶酶原激活物,纤溶酶原抑制物,一代纤溶药 全身纤溶作用链激酶 (Streptokinase，SK)尿激酶 (Urokinase，UK)二代纤溶药 对血栓具有选择性阿尼普酶 (Anistreplase)组织型纤溶酶原激活剂 (t-PA)-阿替普酶,常用纤维蛋白溶解药,一、链激酶 (Streptokinase,SK),特点:从C组-溶血性

9、链球菌培养液中提得的一种非酶性蛋白质SK与内源性纤溶酶原结合成复合物，促使纤溶酶原变为纤溶酶而溶栓,抗原性,选择性低,易出血,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白溶解系统和药物作用部位,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,(+),(+),链激酶纤溶酶原,(+),临床应用: 主要用于治疗血栓栓塞性疾病,尤对新鲜血栓效果好 心肌梗死早期治疗作用特点: 须早期使用 链球菌感染过的患者须首剂量加倍 不良反应: 出血，过敏反应，血压降低,链激酶 (Streptokinase,SK),二、尿激酶 (Urokinase,UK),特点:尿激酶是从人尿中分离得来的一种糖蛋白 UK可直接激活纤溶酶原

10、，促使其变为纤溶酶而溶栓主要用于对SK过敏者,无抗原性,选择性低,易出血,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白溶解系统和药物作用部位,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,尿激酶,(+),(+),三、阿尼普酶 (Anistreplase),特点:是改良的二代溶栓药,链激酶与乙酰化纤溶酶原形成的复合物进入血液后逐渐去乙酰化被激活，然后使血栓中的纤溶酶原转变为纤溶酶 特点：t1/2较长，选择性作用高,四、组织型纤溶酶原激活剂 (Tissue Plasminogen Activator,t-PA),特点:1984年用DNA重组技术合成获得成功与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原

11、,使其转变为纤溶酶而溶栓溶栓作用较强，快，再通率及再灌注率高,副作用小,纤溶酶原,纤溶酶,链激酶 -纤溶酶原复合物,尿激酶,(+),(+),纤维蛋白溶解系统和药物作用部位,t-PA,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,阿尼普酶,(+),乙酰基,(+),(+),促使纤溶酶原转变为纤溶酶，水解纤维蛋白和纤维蛋白原治疗急性血栓栓塞性疾病对形成已久并已机化的血栓无效不良反应主要是出血，链激酶具有抗原性,纤维蛋白溶解药,纤溶酶原,纤溶酶,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,(+),(+),纤溶酶 激活因子,纤维蛋白溶解抑制药,竞争性抑制纤溶酶激活因子，使纤

12、溶酶原不能变成纤溶酶；高浓度可直接抑制纤溶酶活性临床用于纤溶亢进所致的各种出血和链激酶、尿激酶过量所致出血过量可致血栓形成，诱发心肌梗死,氨甲苯酸与氨甲环酸,第三节 抗血小板药Platelet Inhibitors,血管损伤,血管内皮下组织暴露,血小板激活 （黏附，释放，聚集）,血小板止血栓形成（一期止血）,血凝块形成（二期止血）,血管 收缩,凝血系统 激活,TXA2,ADP,纤维蛋白 形成,血小板在凝血过程中的作用,血小板聚集： 血小板膜糖蛋白GPb/a 、纤维蛋白原、钙离子 生理性致聚剂：TXA2、ADP、凝血酶、5-羟色胺、肾上腺素、组胺、胶原等病理性致聚剂：细菌、病毒、药物、免疫复合物

13、,概述,血小板聚集并结合纤维蛋白原,-,-,-,-,阿司匹林,噻氯匹定,水蛭素,阿伯西马,损伤血管,胶原 vWF因子,血小板粘附,TXA2 ADP 凝血酶,GPb/a受体活化,抑制血小板花生四烯酸代谢的药物增加血小板内C-AMP的药物抑制ADP活化血小板的药物血小板膜糖蛋白b/a受体阻断剂,抗血小板药分类,指能抑制血小板粘附、聚集以及释放等功能，防止血栓形成的药物,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,腺苷酸环化酶(AC),促进血小板聚集,ATP,5-AMP,抑制血小板聚集,腺苷酸环化酶(AC),1. 阿司匹林 (Aspirin)（环氧酶抑制剂） 应用注意：小剂量 2. 利多格雷

14、(Ridogrel)（TXA2受体阻断药和TXA2合成酶抑制药）,一、抑制血小板花生四烯酸代谢的药物,膜磷脂,磷酯酶A2,花生四烯酸,环氧酶,PGG2、PGH2,PGI2,TXA2,前列环素合成酶（血管内皮）,TXA2合成酶（血小板）,阿司匹林,血小板聚集,cAMP Ca2+, cAMP Ca2+, ,+ +,1.阿司匹林,2、利多格雷 (Ridogrel) 抑制TXA2合成酶；TXA2受体阻断剂,PGI2水平提高,3、双嘧达莫 (Dipyridamole) cAMP 5-AMP增加腺苷含量 ATP cAMP 增强PGI2活性轻度抑制环氧酶,AC,PDE,二、增加血小板内c-AMP的药物,4、

15、依前列醇 (Epoprostenol) 抗血小板聚集；松弛血管平滑肌,三、抑制ADP活化血小板的药物,噻氯匹定 (Ticlopidine)阻止GPb/a受体复合物与纤维蛋白原结合位点的暴露 抑制-颗粒分泌干扰ADP介导的血小板活化用于防治动脉血栓栓塞性疾病尤其适用于不宜使用阿司匹林治疗的患者,四、血小板膜糖蛋白受体阻断药,阿伯西马 (阿昔单抗，Abciximab) SC-54684 能特异性地与GPb/a受体结合,第四节 促凝血药,促凝血药是用于治疗因凝血因子缺乏、血小板减少或纤溶功能过强等所致凝血功能障碍的一类药物,凝血因子制剂血浆、凝血酶、抗血友病球蛋白促进凝血因子活性药物维生素K抗纤溶药

16、氨甲苯酸、氨甲环酸,促凝血药分类,基本结构为甲萘醌天然来源的K1、K2是脂溶性，人工合成的K3、K4是水溶性作为羧化酶的辅酶，参与肝内凝血因子、的合成；促使其谷氨酸残基-羧化而具有凝血活性,维生素K (Vitamin K),、前体,氢醌型Vitamin K,环氧型Vitamin K,羧化酶,、成熟,还原酶,维生素K作用机制,临床应用：梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿出血抗凝药物过量长期运用广谱抗生素,维生素K (Vitamin K),第五节作用于造血系统的药物,抗贫血药,造血细胞生长因子,贫血是指循环血液中红细胞数量或血红蛋白量低于正常,缺铁性贫血巨幼红细胞性贫血再生障碍性贫血,常用

17、抗贫血药铁制剂叶酸维生素B12,消耗过多、吸收不良,摄入不足而需要增加,妊娠,哺乳妇女,婴幼儿,慢性失血,胃,十二指肠切除术后,机体缺铁原因,常用的口服铁剂硫酸亚铁 (Ferrous Sulfate)枸橼酸铁铵 (Ferric Ammonium Citrate)富马酸亚铁 (Ferrous Fumarate)注射铁剂右旋糖酐铁 (Iron Dextran)山梨醇铁 (Iron Sorbitex),一、铁制剂,2. 铁剂体内过程,来源：,外源性(5%)食物,内源性(95%)贮存铁(衰老红细胞破坏后释放的铁),吸收：,Fe3+ Fe2+ （溶解）,分布与贮存：,a. 存在卟啉环中：Hb，肌红蛋白，

18、细胞色素,b. 与蛋白质结合成复合物铁蛋白贮存转铁蛋白转运,排泄：,肠粘膜细胞脱落、胆汁、汗液、尿液(1mg),铁剂,Fe 2+,去铁蛋白,铁蛋白,Fe 2+,Fe 3+,+,小肠腔,肠粘膜细胞,2Fe 3+,+,转铁蛋白,铁-转铁蛋白复合物,血液,铁-转铁蛋白复合物,+,转铁蛋白受体,2Fe 3+,2Fe 2+,转铁蛋白,骨髓,幼红细胞,影响铁吸收的因素,3. 药理作用铁为机体必需的微量元素铁为血红蛋白、肌红蛋白的主要组成成分，也是某些酶的组成成分主要用于治疗缺铁性贫血,铁制剂,4. 不良反应胃肠反应急性铁中毒 去铁胺 (deferoxamine) 灌胃或肌内注射以结合残存的铁进行急救,铁制

19、剂,组成和来源由蝶啶、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成广泛存在于动、植物中，尤以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量较多，人体必须从食物中获得叶酸,二、叶酸,叶酸 二氢叶酸 四氢叶酸维生素B12促进叶酸循环利用，为细胞成熟和维持神经组织髓鞘完整所必需,作为一碳单位传递体，传递一碳单位，参与核苷酸合成等多种生化代谢,药理作用,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,叶酸,临床应用治疗各种原因所致巨幼红细胞性贫血营养性、妊娠期、婴儿期巨幼贫 叶酸为主，B12为辅对抗叶酸药引起的巨幼贫 甲酰四氢叶酸钙为主，B12为辅对维生素B12缺乏所致的恶性贫血 B12为主，叶酸为辅,叶酸,组成和来源主要来源于动物性食品正常人每日需维生

20、素B12仅12g，但必须从外界摄取吸收需要“内因子”的协助,三、维生素B12,甲基丙二酰辅酶A,琥珀酰辅酶A,5-脱氧腺苷B12,异常脂肪酸,异常神经髓鞘磷脂合成,神经症状出现,药理作用促进叶酸的循环利用维持神经组织髓鞘的功能完整性,维生素B12,3. 临床应用主要用于巨幼红细胞性贫血和恶性贫血巨幼贫：叶酸为主，B12为辅恶性贫血： B12为主，叶酸为辅也可用于神经系统疾病、肝脏疾病、白细胞减少症、再生障碍性贫血等辅助治疗,维生素B12,贫血的治疗,缺铁性贫血： 铁剂治疗巨幼红细胞性贫血：叶酸+维生素B12再生障碍性贫血： 骨髓移植等,四、促红素,由肾皮质近曲小管管周间质细胞分泌主要用于肾功能衰竭需进行血液透析的贫血患者,五、促白细胞生成药,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 用于肿瘤放疗、化疗引起的骨髓抑制,第六节 血容量扩充药,为葡萄糖聚合物，有中、低、小分子量制剂药理作用扩充血容量改善微循环，防止血栓形成渗透性利尿,右旋糖酐 (Dextran),临床应用抗休克抗凝不良反应 过敏,右旋糖酐 (Dextran),