第24章血液及造血课件.ppt

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1、第二十四章血液及造血系统药理,第一节 抗贫血药,常见的贫血原因:1.生成部位受损:再生障碍性贫血(治疗比较困难)。 2. *生成原料缺乏:缺铁性贫血(铁剂治疗) 3. *成熟因子缺乏:巨幼红细胞性贫血 (叶酸和维生素B12治疗) 4.生成调节异常:严重疾病引起的继发性贫血,铁+原卟啉-血红素+珠蛋白-血红蛋白 铁是构成血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶、金属黄素蛋白酶等不能缺少的成分。铁缺乏，会引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血，严重时也会影响儿童行为和学习能力。 硫酸亚铁(ferrous sulfate)、枸椽酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖苷铁(iron dex

2、tran),口服铁剂以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。 食物、血红蛋白、肌红蛋白中的铁，以血红素分子形式最易吸收，也不受饮食成分影响。 非血红素铁和无机铁必须还原为Fe2+才能吸收，吸收很差，受饮食成分干扰。,体内过程,胃酸、维生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于铁的还原，可促进吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高钙、鞣酸等物质使铁沉淀，妨碍吸收。 四环素等与铁络合，也不利铁吸收。,治疗缺铁性贫血，疗效甚佳。 硫酸亚铁吸收良好，价格也低，最常用。 枸椽酸铁铵为三价铁，吸收差，但可制成糖浆供小儿应用。 右旋糖酐铁供注射应用，仅限于少数严重贫血而又不能口服者应用。,临床应用,胃肠道有刺激性，可引起

3、恶心、腹痛、腹泻便秘，因铁与肠腔中硫化氢结合，减少了硫化氢对肠壁的刺激作用 小儿误服1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎症状，可有呕吐、腹痛、血性腹泻，甚至休克、呼吸困难、死亡。急救措施以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺,不良反应,由蝶啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成 。广泛存在于动、植物性食品中。,叶酸(folic acid),食物中叶酸和叶酸制剂进人体内被还原和甲基化为具有活性的5-甲基四氢叶酸(5-CH3H4PteGlu)。进入细胞后5-CH3H4PteGlu作为甲基供给体使维生素B12转成甲基B12，而自身变为H4PteGlu，后者能与多种一碳单位结合成四氢叶酸

4、类辅酶，传递一碳单位，参与体内多种生化代谢,药理作用,用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血。与维生素B12合用效果更好。 对于叶酸对抗剂甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血，由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗。 对维生素B12缺乏所致“恶性贫血”，大剂量叶酸治疗可纠正血象，但不能改善神经症状。,临床应用,为含钴复合物，广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中。,维生素B12(vitamin B12),药理作用 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。并参与体内多种生化反应。,维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子

5、”结合才能免受胃液消化而进人空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,体内过程,恶性贫血及巨幼红细胞性贫血神经系统疾病、肝病等辅助治疗。,临床应用,第二节 促凝血药和抗凝血,概述: 正常功能的实现前提 数量及功能正常的血细胞+凝血、抗凝和纤溶的动态平衡 血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。 参与的凝血因子包括:以罗马数字编号的13个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶(Ka)、高分子激肽原( HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。反应过程见图。,Blood

6、Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,TPL,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Factors affectedBy Heparin,Vit. K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants,第一步：凝血酶原激活物的形成,第二步：凝血酶的形成,纤维蛋白原转化为纤维蛋白,蛋白质有限水解“瀑布”样的反应链,凝血过程, a凝血酶原 凝

7、血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,凝血过程：三阶段, 纤维蛋白原 凝血酶原 组织凝血激素 Ca2+ 前加速素 前转变素 抗血友病因子 血浆凝血激酶 Stuart-Prower因子 血浆凝血激酶前质 接触因子 纤维蛋白稳定因子,前激肽释放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,凝血因子（blood clotting factors）,纤溶酶原-纤溶酶 纤维蛋白-纤维蛋白降解 (溶栓、出血),一 促凝血药,分类：影响凝血因子的促凝血药：VitK; 凝血因子制剂抗纤维蛋白溶解药：氨甲环/苯酸作用于血管的止血药：垂体后叶素 安特诺新中草药：三七等,维生素K是具有甲萘醌结构的药物。脂溶性的水溶性的,VitK1存在于植物苜

8、蓿中，现可人工合成。,VitK2存在于腐败的鱼粉中，人体肠道的 细菌可以合成。,VitK3VitK4,为人工合成,维生素K药理作用,维生素K是肝脏合成凝血因子、的辅酶，促进这些因子的前体蛋白分子的谷氨酸残基羧化，转变成具有活性的凝血因子。 这些因子上的谷氨酸残基必须在肝微粒体酶系统羧化酶的作用下形成912个-羟谷氨酸，才能使这些因子具有与Ca 2+结合的能力，并连接磷脂表面和调节蛋白，从而使这些因子具有凝血活性。,维生素K缺乏，因子、合成停留于前体状态，凝血酶原时间延长，引起出血。,维生素K的氢醌型,维生素K的环氧化型,维生素K临床应用,维生素K缺乏引起的出血：如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻所致

9、出血，新生儿及早产儿出血。长期或大量使用香豆素类、水杨酸类药物等所致出血。长期应用广谱抗生素：应作适当补充，以免维生素K缺乏。,维生素K不良反应,毒性小 VitK1静注过快：胸闷、出汗、颜面潮红、血压下降，故静注速度不宜超过5/min。 大剂量VitK3：对早产儿、新生儿可引起溶血性贫血、高胆红素血症、核黄疸。 先天性红细胞中缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶者亦可引起溶血性贫血。,氨甲苯酸（para-aminomethyl benzoic acid，PAMBA）氨甲环酸（tranxamic acid，AMCHA）,药理作用：竞争性地阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，并抑制其转变为纤溶酶，保护纤维蛋白不被降

10、解，产生止血作用。,结合的关键部位是：纤维蛋白的赖氨酸残基。此类药物的化学结构与赖氨酸相似，故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使之不能转变为纤溶酶,临床应用：纤溶亢进所致出血：如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。血友病患者 ，遇有出血情况时，可减少出血。溶栓药（链激酶、尿激酶）过量引起的出血。,不良反应与应用注意：1、过量可促进血栓形成：如诱发心肌梗死。有血栓栓塞性疾病和血栓形成倾向者禁用。2、氨甲苯酸可引起视觉障碍。3、禁用于蛛网膜下腔出血、肾功能不良者。,二 抗凝血药,抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓

11、塞性疾病的预防与治疗。分类 凝血酶间接抑制药-肝素 凝血酶直接抑制药-重组水蛭素 维生素K拮抗药-华法林,肝素（heparin）,D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘多糖分子量为530 kDa，平均12 kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,化学结构与来源,基本结构,作用特点: （1）口服无效 （2）iv起效快（10min），作用时间短 （34h）。 （3）体内、体外均有强大抗凝作用,肝素-抗凝机制,增强AT 活性 肝素AT AT 凝血酶及因子、 抗凝作用,激活,灭活,（失活）,AT 是凝血酶及因子、 等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT 凝血酶复

12、合物而使酶灭活肝素可加速这一反应达千倍以上,Parenteral Anticoagulants: Heparin PROTOTYPE,Fig. 50-3,* can also be Factor Xa,带有大量阴电荷,有带阳电荷的赖氨酸残基,发生变构,重新作用于其他AT，连续应用可使后者耗竭,2. 激活肝素辅助因子 3. 促进纤溶系统的激活,肝素-临床应用,1.血栓栓塞性疾病：防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。 2.弥漫性血管内凝血(DIC)：应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。 3.心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。,不良反应,1

13、. 应用过量易引起自发性出血。一旦发生，停用肝素，注射带有阳电荷的鱼精蛋白（每1mg鱼精蛋白可中和100U肝素）。 2. 肝素不易通过胎盘屏障，但妊娠妇女应用可引起早产及胎儿死亡。,3. 连续应用肝素36月，可引起骨质疏松，产生自发性骨折。 4.肝素也可引起皮疹、药热等过敏反应。 5. 肝、肾功能不全，有出血素质、消化性溃疡、严重高血压患者、孕妇禁用。,低分子量肝素(low-molecuIar-weight heparins，LMWHs) 伊诺肝素 达替肝素 替地肝素,糖单位小于18，其抗凝作用抗Xa活 性为主。与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低。tl2比肝素长2-4倍。,与肝素比较,较少

14、与PF4结合，较少诱导血小板减少促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放骨Ca2+丢失轻,水蛭唾液中的抗凝成分强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性基因重组水蛭素(rhirudin)作用与天然水蛭素相同.,水 蛭 素 (hirudin),香豆素类,是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质。口服参与体内代谢，发挥抗凝作用，故称口服抗凝药。有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin,苄丙酮香豆素)和醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)等。它们的药理作用相同。,香豆素类-药理作用,香豆素类是维生素K拮抗剂，在肝脏抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转

15、化 ，从而阻止维生素K的反复利用，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。,Mechanism of action,凝血因子前体,凝血因子,氢醌型 Vitamin K,环氧化型 Vitamin K,NADH,NAD,香豆素类,作用特点：体外无效起效缓慢（对已形成的凝血因子无抑制作用抗凝作用出现时间较慢，服后1224h起效，1.52d达高峰）作用持久（停药后46d）,香豆素类- 体内过程,华法林：口服吸收完全（生物利用度为100%）。可通过胎盘屏障。主要在肝代谢，经肾排泄。可进入乳汁。双香豆素：吸收不规则。主要在肝代谢，经肾排泄。醋硝香豆

16、素（新抗凝）：还原型代谢产物仍有抗凝作用，大部分经肾脏排出。 上述药物均几乎全部与血浆蛋白结合。而且口服吸收率和代谢率个体差异大。,香豆素类-临床应用,防治血栓栓塞性疾病。也可作为心肌梗死的辅助用药。口服有效，作用时间较长。但作用出现缓慢，剂量不易控制。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。,香豆素类-不良反应,剂量应根据凝血酶原时间控制在2530秒(正常值12秒)进行调节。过量易发生出血，可用维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血。其他不良反应有胃肠反应、过敏等。禁忌证同肝素。,香豆素类-药物相互作用,食物中维生素K缺乏或应用广谱抗生素抑制肠道细菌，使体内

17、维生素K含量降低，可使本类药物作用加强。阿司匹林等血小板抑制剂可与本类药物发生协同作用。,香豆素类-药物相互作用,水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置换血浆蛋白； 巴比妥类、苯妥英钠因诱导肝药酶，口服避孕药因增加凝血作用可使本类药物作用减弱。 水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝药酶均使本类药物作用加强。,有,第三节 纤维蛋白溶解药,纤维蛋白溶解药激活纤溶酶而促进纤溶，也称溶栓药，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。对形成已久并已机化的血栓难以发挥作用。,链激酶(streptokinase，SK)药理作用,与纤溶酶原结合，形成SK-纤溶酶原复合物后，使其变构，暴露催化部位而易于与纤维

18、蛋白结合，转变成纤溶酶。并促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶 从而溶解纤维蛋白。,链激酶(SK)临床应用,急性心肌梗塞：静脉或冠脉内注射可使面积缩小，梗塞血管重建血流。深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞：均有疗效，但须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。因人体内常有链球菌抗体，尤其是近期有链球菌感染者含量更多，可中和链激酶，故首次剂量宜大以中和抗体。,链激酶(SK)不良反应,过敏反应：少数人用后：发热、寒战、头痛。血压突然下降。出血: 以抗纤溶药对抗，必要时输全血或纤维蛋白原。禁忌症：出血性疾病、严重高血压、消化道溃疡、糖尿病、链球菌感染、妊娠早期、产后和术后患者，以及应用其他抗凝血药不久者禁用

19、。,尿激酶（urokinase，UK）,作用：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶，发挥溶栓作用。 应用：同SK，用于脑栓塞疗效明显。 不良反应及禁忌症：出血 治疗同SK寒战、发热，但不易引起过敏反应。,第二代溶栓药 阿尼/替普酶 葡萄球菌激酶 组织纤溶酶原激活因子/ 西/那替普酶 (tissue-type plasminogen activator，t-PA)直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶。t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。,组织纤溶酶原激活因子(t-PA),应用：急性心肌梗塞：静脉滴注急性血栓栓塞性疾病：,

20、应用注意：,同UK,第三代溶栓药 雷特普酶,第四节 抗血小板药,直接或间接抑制血小板的聚集、粘附和分泌、释放颗粒内容物 一 血小板代谢酶抑制药 (一) 环氧酶抑制药 阿司匹林 (二) 血栓素A2抑制药 利多格雷 (三) 前列腺素类 依前列醇 (四) 磷酸二酯酶抑制药 双密达莫(潘生丁),与环氧酶活性部分丝氨酸残基发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活抑制花生四烯酸代谢，减少对血小板有强大促聚集作用的血栓素A2(TxA2)的产生，使血小板功能抑制。,抑制血管内皮产生前列环素(PGI2)，后者对血小板有抑制作用。对血小板中环氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复,血小板活化抑制药 噻

21、氯匹定强效血小板抑制剂； 能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。,血小板膜糖蛋白（GPb/a）受体阻断药 阿昔单抗；RGD多肽；依替巴肽 血小板GPba受体激活是导致血小板聚集的最后共同途径 ，血小板被激活后,其表面的 GPba受体与纤维蛋白原的亲和力增加,并通过纤维蛋白原的交联最终导致血小板聚集。,第五节升高白细胞药物和造血生长因子 第六节 血容量扩充药 右旋糖酐 第七节 酸碱平衡调节药,思考题：1、联系维生素K和抗纤溶药的作用机理，理解其治疗出血性疾病的应用范围。2、联系肝素和香豆素类药物的作用机理，理解其作用特点和应用。3、肝素、香豆素类、促纤溶药过量引起的出血，各用何药物对抗？,课间休息,