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1、,血小板反应多样性和临床结局的 相关性,血小板反应多样性的定义、术语依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案,可行吗?CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗?,目录,抗血小板药物反应的多样性,Angiolillo DJ, Fernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.Angiolillo DJ. Am J Cardiol. 2009;103(3 Suppl):27A-34A.,血小板反应多样性 (Variability Of Response, VOR):通常指的是同一种抗血小板药物所产生
2、的不同抗血小板效应低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件高反应者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引发高出血风险目前尚缺乏统一的评价VOR的定义,血小板反应多样性领域的术语,Zimmermann N, Hohlfeld T. Thromb Haemost. 2008;100(3):379-90.De Miguel A, Ibanez B, Badimn JJ. Thromb Haemost. 2008;100(2):196-203.,血小板反应多样性的定义、术语依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案,可行吗?CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗?,目录,几种常见的血小板
3、功能检测方法,Collet JP, Cuisset T, Rang G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,ARCTIC=Assessment by a Double Randomization of a Conventional Antiplatelet Strategy versus a Monitoring-guided Strategy for Drug-Eluting Stent Implantation and of Treatment Interruption versus Continuation One Year after
4、Stenting,ClinicalTrials.gov: NCT00827411,ARCTIC研究-床旁监测调整冠脉支架术后抗血小板治疗,研究背景及假设,背景:抗血小板药物存在不同程度的反应多样性问题既往研究显示,血小板活性与临床结局存在一定相关性研究假设于支架植入前后行床旁血小板功能检测,以指导个体化抗血小板治疗,能帮助改善长期临床结局,研究方法,随机、开放标签临床研究2009.1-2011.1自法国38个中心纳入拟行支架植入术的患者2440例*,* 排除标准:STEMI行直接PCI,拟使用GPb /a抑制剂,长期抗凝治疗或存在出血倾向者,血小板活性的定义及治疗调整策略,高血小板活性:ASA
5、治疗后ARU550P2Y12抑制剂治疗后PRU235,INH15%低血小板活性:INH90%调控治疗组用药策略:,ARU=阿司匹林反应单位,PRU=P2Y12反应单位,INH=抑制百分比,LD=负荷剂量,MD=维持剂量,基线特征及基线抗血小板治疗两组无显著差异,两组基线特征无显著差异。随机分组前抗血小板治疗情况:,调控治疗组的低反应比例显著降低,43%增加氯吡格雷 MD12.1%给予普拉格雷 MD,45.7%增加阿司匹林 MD,1年随访,两组主要复合终点无显著差异,1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或紧急血运重建:,其他1年缺血终点均无显著差异,各亚组分析与主要终点结果一致,主要复合终点,
6、主要二级终点,两组大或小出血风险无显著差异,采用STEEPLE出血定义,患者总体出血率5%。,结论,相比常规抗血小板治疗,支架植入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局;对于支架植入患者,不支持常规行血小板功能检测。,Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.,氯吡格雷相关血小板抑制状态与PCI术后支架内血栓形成或MI的关系,研究目的和方法,目的:对支架植入6个月内、双抗治疗的患者,评估明确出现支架内血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治疗血小板反应性,以定义P2Y
7、12抑制临界值患者入选标准:,研究设计,SCAAR登记研究=Swedish Coronary Angiography and Angioplasty RegistryPD=药效学,血液取样及药效学分析,血液取样:研究时未接受氯吡格雷,给予氯吡格雷600mg负荷剂量(LD)者:基线及给予LD后16-26h,血液取样行PD分析研究时正接受氯吡格雷者:行一次PD血液取样药效学(PD)分析:VerifyNow P2Y12检测方法:床旁分析,通过ADP诱导血小板聚集指标:P2Y12反应单位(PRU),抑制百分比(INH),基线PRUVASP检测方法:流式细胞分析指标:血小板反应指数(PRI, %),研究
8、结果,共156例患者符合入选标准,为定义P2Y12抑制临界值,研究预期纳入STh患者100例,但事实上因患者扩充速度过慢,研究仅止于纳入STh患者48例,基线特征:STh和MI组,既往MI与充血性心力衰竭比例高于对照组;STh组相比对照组,植入支架和复杂病变更多支架植入至STh、MI的中位时间依次为5天和64天,检测STh者的氯吡格雷治疗血小板反应性,两种PD方法结果不一致,VerifyNow检测,发生MI者氯吡格雷治疗后抑制明显,PD检测结果反而优于对照组,研究启示,血小板反应性检测的临床实用性有限,尚不能指导个体化氯吡格雷治疗对于STh事件,预测的敏感性与特异性均不高;检测结果与对照组存在
9、大量重叠;且两种检测的结果不一致对于再发MI事件,检测结果完全无相关性而氯吡格雷反应长期稳定性良好提示,支架术后导致STh、MI的因素是多方面、难以预测的,不应局限于血小板抑制状况,Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, et al. N Engl J Med. 2012;367(14):1297-309.,TRILOGY ACS= TaRgeted platelet Inhibition to cLarify the Optimal strateGy to medicallY manage ACS,普拉格雷与氯吡格雷对ACS非血运重建患者的治疗比较,研究方法及对象,随机、
10、双盲、双模拟、阳性对照、事件驱动试验研究对象:UA/NSTEMI事件发生10天内的非血运重建治疗患者*,* “有合理的理由确定”进行内科治疗,基于:不需要行血管造影。但如果造影,必须在随机分组前进行,必须观察到冠脉病变的证据(狭窄30%或既往PCI/CABG),研究入组情况,自8个地区、52个国家,共纳入9326例患者75岁者7243例,75岁者2,083例,研究设计,非血运重建治疗的UA/NSTEMI患者,事件发生10天内随机分组分层因素:年龄、国家、既往氯吡格雷治疗(主要分析的队列:年龄75岁),72小时内随机分组(既往未接受过氯吡格雷占总数的4%),72小时10天内随机分组(72小时内在
11、医院中开始氯吡格雷治疗或5天稳定使用氯吡格雷占总数的96%),氯吡格雷 *300mg LD + 75mg MD,氯吡格雷 *75mg MD,普拉格雷 *30mg LD + 5 #或10mg MD,普拉格雷 *5 #或10mg MD,疗程:6个月 30个月,主要疗效终点:CV死亡、非致死性MI或非致死性卒中(年龄75岁队列),* 强烈推荐所有患者接受低剂量阿司匹林(100mg),及指南推荐其他二级预防药物# 对于体重60kg或年龄75岁的患者,给予5mg MD普拉格雷,Chin CT, Roe MT, Fox KA, et al. Am Heart J. 2010;160(1):16-22.e1
12、.,1:1,1:1,总体患者的主要疗效与安全性终点,年龄75岁及75岁的所有队列,30个月随访累积事件率:,TRILOGY ACS研究血小板功能亚组显示:血小板功能检测结果与临床结局无相关性,回顾指南,血小板功能检测却难成常规推荐, a b ,对于使用噻吩吡啶类治疗的UA/NSTEMI(或ACS和PCI后)患者,当血小板功能测定结果可能影响治疗方案时,可考虑进行该检测对于使用氯吡格雷的UA/NSTEMI(或ACS和PCI后)患者,当基因多态性可能造成CYP2C19功能缺失从而影响治疗方案时,可考虑进行基因型检测,B,C,2011 ACC/AHA UA/NSTEMI指南,给予b类推荐表明,现有的
13、试验证据不足以充分推荐临床常规进行基因型检测、或血小板功能检测;需待更好的临床证据为我们提供一个更具有科学依据的推荐。,临床需求与指南推荐的不一致,源自血小板功能检测悬而未决的争议,检测方法尚无标准化,检测结果 vs. 临床结局?,方法选择临界值定义检测时间点,检测方法及临界值定义不同,影响抗血小板反应的评估,Erlinge D, Varenhorst C, Braun OO, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52(24):1968-77.,低反应率(%),检测方法及低反应定义,(LTA检测),(LTA检测),(LTA检测),(VASP检测),MPA=最大血小板聚
14、集率, MPA=最大血小板聚集率变化值,RPA=残留血小板聚集率,PRI=血小板反应指数,21.2%,27.8%,同一方法不同检测时间,血小板的反应存在显著差异,Gurbel PA, Bliden KP, Hiatt BL, et al. Circulation. 2003;107(23):2908-13., 聚集率 () =基线聚集率 (%) 治疗后聚集率(%) ,聚集率 10 定义为“抵抗”,氯吡格雷反应多样性图谱,血小板功能检测相关临床研究的局限性,治疗后血小板反应多样性与临床结局可能存在一定的相关性,但目前的研究仍有很大局限性:,多数研究仅采用单一检测方法,样本量偏小,多限于PCI患者
15、,临界值定义各不同,抗血小板治疗个体化治疗之路,靶点是否能够反应药物疗效,方法是否科学,最终临床循证医学验证 改变治疗方案是否能够带来益处,切点或阈值是多少,体外是否能够反应体内血小板状况,是,是,是,是,进入临床,粘附(BT时间,PFA-100等)活化(VASP等)释放(微颗粒、P选择素等)聚集收缩(SONOCLOT等),LTA、计数法、电阻法、TEG、Verify NOWADP、花生四烯酸、胶原、5-HT、PAF、肾上腺素20ug、40ug、60ug,血小板检测对临床工作的指导意义有限,通过多种检测方式可了解血小板功能,可能有助于指导个体化抗血小板治疗,但目前在临床实践中应用这些检测可能尚
16、不成熟。,临床治疗失败药物抵抗,小结,血小板聚集抑制率与临床结局的相关性仍无明确的结论目前血小板功能检测并无金标准,不同检测方法的结果可能互相矛盾ARCTIC研究显示,相比常规抗血小板治疗,通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局指南对血小板功能和基因型检测仅给予b类推荐,表明现有证据不足以充分支持临床常规通过检测指导用药,血小板反应多样性的定义、术语依据血小板功能检测个性化选择抗栓方案,可行吗?CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗?,目录,细胞因素 COX-1抑制不充分(ASA) COX-2 mRNA过度表达(ASA) 血小板更新加速 CYP3A 代谢活性降低 ADP 暴露增
17、加 P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素 依从性差 剂量不足 吸收差 药物间相互作用 其他:糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素 CYP基因多态性 GPIa基因多态性 P2Y12基因多态性 GPIIIa基因多态性 COX-1基因多态性,血小板反应多样性,ADP受体 (P2RY12),各种影响细胞色素P450 (CYP2C19)代谢,氯吡格雷活性代谢产物生成可能减
18、少,血小板聚集率可能 ,心血管事件率可能 ,ABCB1调控药物吸收分布,肝脏细胞色素P450代谢酶 (CYP3A4, CYP2C19),CYP2C19基因多态性对氯吡格雷代谢影响,药物PPI,CYP 2C19基因,Taken from Simon et al. NEJM 2009; 360: 363-75,VOR机制探讨:值得我们关注的因素是多方面的,Hochholzer W, et al. J Am Coll Cardiol 2010;55:242734,全模型分析发现,仅5.2%的氯吡格雷反应多样性可由CYP2C19基因多态性进行解释,其他如:共患病、BMI、吸烟等也可影响患者对氯吡格雷反
19、应的多样性。已知的遗传和非遗传因素仅解释了VOR机制中的一小部分(11.5%),760例行择期支架植入患者,术前氯吡格雷600mg负荷剂量。出院前后检测残余血小板反应性。,CYP2C19不同代谢类型,CYP2C19*1等位基因与完整的功能代谢型相对应,而CYP2C19*2、*3、*4、*5、*6、*7和*8等位基因则为功能缺失,前2者常见。 CYP2C19*17是功能获得性基因,很少见。CYP2C19在人体有四种不同的代谢类型:超快代谢型(Ultra Metabolizer) :CYP2C19 *1与*17的杂合子,或 *17/*17纯合子快速代谢型(Extensive Metabolizer
20、) :CYP2C19*1等位基因的纯合子(可能CYP2C19*1/*1)中间代谢型(Intermediate Metabolizer) :一个CYP2C19*1等位基因加一个突变基因(如2C19*2)构成的杂合子;慢代谢型(Poor Metabolizer) :携带两个突变等位基因的纯合子(CYP2C19*2/*2, *2/*3 or *3/*3 ),2C19 基因型分布频率,Xie et al的荟萃分析结果,报告了中国人群中CYP2C19基因型分布状况N=573, 慢代谢型者比例为13.8%, 其中纯合子 *2/*2比例为9.0%,Xie HG. Life Sci 2000;66:17518
21、1,PKD11147:PK/PD in health subjects with CYP2C19 polymorphisms,Simon et al. unpublished data, under review.,在一项40名健康受试者中进行的交叉试验中,共设4个CYP2C19代谢型受试者组(超快代谢,快代谢,中间代谢,慢代谢),评价各组受试者的药代动力学特征和抗血小板功能。,CYP2C19遗传多态性会影响临床结局吗?,到目前为止, CYP2C19遗传多态性和患者不同临床结局之间的关系仍不明确,有待进一步研究。 尚缺乏前瞻性、随机、对照试验结果以评价CYP2C19基因型对接受氯吡格雷治疗的患
22、者临床结局的影响已有的一些回顾性分析结果和一些队列研究,显示的不同基因型和临床结局(如心血管事件发生率升高)之间的关系结果不一致,这些分析的受试者数量可能不足以检测出慢代谢型患者的临床终点差异。有影响: 在TRITON-TIMI38和3项队列研究(Collet,Sibbing,Giusti)中,在合并中间代谢和 慢代谢型患者的分析中,观察到心血管事件(死亡、心肌梗死和脑卒中)或支架血 栓形成的发生率高于快代谢型患者。 在CHARISMA和一项队列研究(Simon)中,只在慢代谢型患者中观察到事件发生率 高于快代谢型患者。无影响: 在CURE、CLARITY、ACTIVE-A和一项队列研究(Tr
23、enk)中,不同CYP2C19 代谢型患者中未观察到心血管事件发生率升高。,临床需要进行CYP2C19基因型检测吗?,2010年ACCF/AHA发布遗传变异性和氯吡格雷临床应用警示:个体的基因多态性对于临床结局的影响还是需要再进一步研究阐述的,且遗传变异性具有种族差异。现阶段对于血小板功能检测或基因型检测,是否成为临床常规检测手段,还无足够的证据。也没有证据直接表明常规的基因型检测能够改善某些亚组人群的临床结局。,2013,如果有患者接受检测显示是CYP2C19慢代谢型,怎么处理?,遵循现有循证证据支持的指南,仍为治疗的基石所在;目前关于影响氯吡格雷代谢的遗传变异性数据越来越多,但是对临床结局
24、的影响不明确,目前指南尚无相关针对CYP2C19遗传变异性特定患者的用药推荐。,2010年ACCF/AHA发布遗传变异性和氯吡格雷临床应用警示:对于依从性良好、正规服用氯吡格雷抗血小板治疗由于遗传变异性等因素导致疗效不充分时,可考虑下述几个治疗措施: 增加氯吡格雷剂量 (600mg LD/150mg MD)其他治疗手段 (例如普拉格雷,但高出血风险需谨慎)还需要设计量好的大型临床研究证据,来充分验证上述替代治疗方案的获益/风险比。,临床进一步关注方向,减少可控因素的影响规范化抗血小板治疗剂量调整提高依从性全程贯彻缺血与出血的平衡,“无反应”= 28% (300mg)“无反应”= 8% (600
25、mg),24小时时血小板聚集率 (5mM ADP诱导的血小板聚集),Gurbel PA, Bliden KP, Hayes KM, et al. J Am Coll Cardiol 2005;45(9):1392-6.,(N=190),3633302724211815129630, -30,-30,-20,-20,-10,-10,0,0,10,10,20,20,30,30,40,40,50,50,60,60,70,70,80,80,90,90,100,氯吡格雷 300 mg氯吡格雷 600 mg,患者 (%),增加氯吡格雷剂量,有效减少低反应者比例,(P0.001),氯吡格雷无反应=血小板聚集率基线聚集率 治疗后聚集率 10%,小结,CYP2C19遗传多态性,血小板反应多样性和临床结局之间的不确定关系,有待进一步研究;遵循现有循证证据支持的指南,仍为治疗的基石所在。,总结,相比常规抗血小板治疗,支架植入前后通过血小板功能检测调整治疗的策略并未改善患者临床结局通过多种检测方式可了解血小板功能,可能有助于指导个体化抗血小板治疗,但目前在临床实践中应用这些检测可能尚不成熟目前遗传学检测的实际预测价值很有限,现有的试验证据也不足以充分推荐临床常规进行基因型检测未来临床应该多关注减少可控因素的影响,规范化抗血小板治疗,调整剂量,提高依从性,全程贯彻缺血与出血的平衡。,
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