第2章药物代谢动力学课件.ppt

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1、2022/12/11,1,第二章 药物代谢动力学Pharmacokinetics,研究对象： 1、药物体内过程（吸收、分布、代谢、排泄） 2、血药浓度随时间变化的规律,2022/12/11,2,第一节 药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式（一）滤过 水溶性扩散（二）简单扩散 脂溶性扩散（三）载体转运：选择性、饱和性、竞争性抑制 1.主动转运：耗能 2.易化扩散：不耗能二、影响药物通过细胞膜的因素 药物浓度差、膜面积、药物脂溶性、细胞膜厚度、血流量,2022/12/11,3,第二节 药物的体内过程,一、药物的吸收（用药部位 血液循环）二、药物的分布（血液 细胞间液、细胞内液）三、药物的生

2、物转化（机体内药物 化学结构变化） 四、药物排泄,2022/12/11,4,一、吸收(absorption),(一) 给药途径1.消化道吸收: A、胃肠道吸收： 口服药物 经胃肠道粘膜下血管吸收 进入血液循环（小肠系主要吸收部位） 口服给药为最常用的给药方式： 优点：方便、安全、价廉。 缺点：起效较慢，吸收不完全，特殊病例不适 宜采用。,影响因素,2022/12/11,5,首过消除（first pass elimination)： 药物在胃肠吸收时，经胃肠及肝细胞代谢酶的部分灭活，或由胆汁排泄的量大，使进入体循环的有效药量减少的现象。如硝酸甘油、普萘洛尔等。B、舌下、直肠吸收； 给药方式：舌下

3、含化、栓剂或灌肠 优点：起效快，无首过消除。 缺点：吸收量有限，不规则。,2022/12/11,6,2.皮下、肌肉组织吸收： 注射药液到皮下、肌肉组织 皮下、肌肉组织血管吸收 进入血液循环。 皮下注射（sc） 给药方式 肌肉注射（im）优点：起效快、吸收较完全。缺点：不够安全、不够经济。,2022/12/11,7,静脉给药 （无吸收过程） 静脉滴注（iv gtt）优点： 起效最快，适用急、重症病例。动脉注射（ia）：仅用于少数特殊情况，一般不采用。,2022/12/11,8,3.肺泡组织吸收：气体或挥发性药物 经肺泡毛细血管 吸收进入血液循环。给药方式：气雾剂吸入给药，吸收迅速，起效快。,20

4、22/12/11,9,4.皮肤组织吸收：脂溶性药物 渗透皮肤，经皮下血管吸收 进入血液循环。促皮吸收剂（氮酮）可促进皮肤吸收。给药方式：贴皮剂 如硝酸甘油贴皮剂,2022/12/11,10,(二) 其他因素1.药物的理化性质脂溶性： 大：脂溶扩散快，吸收快。 脂/水分配系数 小：脂溶扩散慢，吸收慢。（脂溶性大，极性小；极性大，脂溶性小）分子量大小：200D以下较易吸收。,影响因素,2022/12/11,11,2.药物的剂型水溶性制剂 吸收快。难溶性制剂（油剂、混悬剂） 吸收慢3.吸收环境局部血流量大 吸收快。局部血流量小 吸收慢。,2022/12/11,12,二、分布（distribution

5、）,吸收入血的药物，经血液循环转运到效应器官的过程。影响药物分布的因素（一）体液的pH值和药物的理化性质 药物的理化性质:药物的脂溶性、解离度、分子大小。脂溶性、解离度、分子小易透过生物膜,2022/12/11,13,PH=7.0 H+A-,H+,HA,PH=7.4,HA,H+A-,OH-,细胞,血管,体液PH值 胞外7.4，胞内7.0,弱酸性药物胞外解离胞内，易从胞内到胞外。 弱碱性药物胞外解离胞内，易从胞外到胞内。 如弱酸性巴比妥类药物中毒，用碳酸氢钠碱化血液和尿液，使其从脑细胞内向血液转移，减轻中枢抑制。,2022/12/11,14,（二）药物的血浆蛋白结合率,D,D+P,DP,结合型药

6、物分子变大，不能通过毛细血管壁，不能分布。 高：分布？因此，血浆蛋白结合率 低：分布？,给药部位,血管,细胞,2022/12/11,15,结合型药物的特点：药理活性暂时消失、不被消除、是可逆性结合。药物与血浆蛋白结合具有饱和性和竞争性抑制。血浆蛋白结合率高，起效慢，作用弱，作用持久。,2022/12/11,16,（三）局部器官血流量,血流量大的组织、器官 分布快、多，如：脑（70ml/min100g）血流量小的组织、器官 分布慢、少，如：脂肪（1ml/min100g）再分布：药物首先向血流量大的器官分布然后向血流量小的组织转移。,2022/12/11,17,（四）药物与组织的亲和力 某一组织内

7、药物分布的多少，主要和药物与该组织的亲和力有关，如碘在甲状腺组织， 氯喹在肝组织。 药物在靶器官的浓度，决定药物效应的强弱。,2022/12/11,18,（五）体内屏障组织,1.血脑屏障(blood-brain barrier),毛细血管壁,神经胶质细胞,脂溶性药物,水溶性药物,结合型药物,2022/12/11,19,2.胎盘屏障(placenta barrier) 通透性与一般毛细血管相似，注意胎儿 中毒或畸形。3.血眼屏障,2022/12/11,20,三、药物的代谢,药物在体内发生的化学结构和药理活性的变化，也称生物转化。(一) 药物代谢方式第一步,药物,氧化、还原、水解,酶,代谢型药物,

8、2022/12/11,21,第二步,药物代谢物或原型药物,结合,酶,结合药物,结合物：葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸基。,2022/12/11,22,（二）药物代谢酶系,1.专一性酶（非微粒体酶）：AChE、MAO、COMT。2.非专一性酶（肝脏微粒体酶） 细胞色素P450酶系统（肝药酶） 专一性低，活性有限，存在竞争性抑制。 个体差异大：如年龄、营养状态、病理状态、遗传等。 可被某些药物诱导或抑制。,特 性,2022/12/11,23,（三）酶的诱导与抑制1.肝药酶诱导剂： 使肝药酶活性 ，含量 的药物。（苯巴比妥）2.肝药酶抑制剂： 使肝药酶活性 ，含量 的药物。（氯霉素）,2022/1

9、2/11,24,（四）药物代谢的结果,1.药物活性消失，极性增加（多数）2.药物活性增强：可的松 氢化可的松（少数）3.药物毒性增强：对硫磷 对氧磷（个别）,H+,O,2022/12/11,25,四、药物的排泄（excretion）,药物（代谢型、原型）经排泄器官排出体外的过程。,2022/12/11,26,（一）肾脏排泄1.肾小球滤过：除结合型药物外，均可经该途径排泄。2.肾小管重吸收：极性低、脂溶性高、非解离型的药物及其代谢物可重吸收。,2022/12/11,27,肾小管重吸收：重吸收的动力：管腔内外药物浓度差。影响重吸收的因素： A、药物脂溶性大小； B、管腔液PH值：苯巴比妥中毒碱化尿

10、液 解毒依据？,2022/12/11,28,弱酸性,弱碱性,2022/12/11,29,3.肾小管主动分泌： 系主动转运过程，无重吸收。 弱酸性药转运系统（PG、丙磺舒）转运系统 弱碱性药转运系统（奎宁、苯丙胺）因需载体参与，具有饱和性和竞争性抑制。,2022/12/11,30,（二） 胆汁排泄： 药物随胆汁经胆总管开口 排入十二指肠。 肝肠循环：,肝,肠,问题：肠肝循环使药物作用时间？ 胆汁引流药物作用时间？,2022/12/11,31,（三）其它排泄途径1.乳汁排泄： 多见于碱性药物（乳汁PH值低于血浆）。2.肺排泄：挥发性药物。3.唾液排泄：4.汗腺排泄：I- 可经汗腺排泄。,2022/

11、12/11,32,第三节 房室模型,房室模型概念： 按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。一室模型 将机体作为一个整体，药物吸收后迅速分布于全身并达到平衡。,2022/12/11,33,药物,吸收,消除,logC,T,2022/12/11,34,二室模型,血流丰富的组织，分布较快，作为中央室。血流量小的组织，分布较慢，作为周边室。,药物,吸收,中央室,消除,周边室,2022/12/11,35,A（分布相）,B（消除相）,T,logC,由于用房室模型问题复杂，临床应用不便，运算困难。故有逐渐放弃趋势，转向采用无房室方法，解决实际问题。,2022/12/11,36,第四节 药物消除动力学,药物

12、消除类型：一级动力学消除（恒比消除）: 零级动力学消除（恒量消除）:,dC,dt,=-kCn n=0,dC,dt,=-kCn n=1,药物消除(elimination):即血药浓度不断衰减的过程。药物消除=分布+代谢+排泄,2022/12/11,37,一、一级动力学消除,概念： 以原血浆药物量或浓度为起点，单位时间按恒定百分比速率消除药物。例：消除速率为10%h-1,100,90,81,10,9,1h,1h,1h,8.1,72.9,2022/12/11,38,特点：单位时间消除量与血药浓度成正比（消除能力未达饱和）。半衰期（T1/2）恒定，与C0无关。,2022/12/11,39,二、零级消除

13、动力学,概念： 血浆药物单位时间内按恒定速度进行消除。例：某药按10mgh-1消除。,100,1h,10,90,1h,10,80,10,70,1h,特点：消除能力达饱和按Vmax进行消除（与C无关）时量曲线为直线：,dc,dt,= -K,积分得： Ct= -Kt+C0,c,t,半衰期（T1/2）不恒定，与C0成正比。,2022/12/11,41,100,1h,10,90,1h,10,80,10,70,1h,100 90 81 72.9,1h,1h,1h,10,9,8.1,一级,零级,2022/12/11,42,一级消除动力学与零级消除动力学的关系一级消除动力学：多数药物按此型消除。零级消除动力

14、学：药量过大（中毒）按此型消 除，当药物消除至Vmax以下， 转为一级动力学消除。,零级,一级,t,C,2022/12/11,43,第五节 体内药物的药量-时间关系,一、血药浓度变化的时间过程（一）药-时曲线血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律，称为时量关系。,2022/12/11,44,最小中毒浓度,最小有效浓度,峰浓度,潜伏期,达峰时间,2022/12/11,45,曲线下面积（area under the curve. AUC),t,c,2022/12/11,46,一、消除半衰期（half life，t1/2）血浆药物浓度下降一半所需要的时间,50,100,T1/2,第六节 药物代谢动

15、力学重要参数,2022/12/11,47,T1/2反映药物消除的快慢： T1/2长：药物消除慢 T1/2短：药物消除快,2022/12/11,48,T1/2实际指导意义：1.确定给药的间隔时间（约为一个T1/2）。2.预测停药后体内药物基本消除的时间 （约为5个T1/2）。,3.预测达稳态血药浓度（Css）的时间（约为5个T1/2）。Css：即间断连续给药，时量曲线呈水平波动。,EC,T,C,2,3,4,1,5,2022/12/11,50,二、血浆清除率（plasma clearance ，CL）： 即单位时间内有多少容积血浆中的药物被消除。 单位：Lh-1、或mlmin-1、Lkg-1h-1

16、,2022/12/11,51,三、表观分布容积（apparent volume of distribution Vd）药物在体内分布达到平衡或稳态时，按照血药浓度推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。即理论上药物在体内体液中分布的容积数。,Vd=,A,C,单位：L，A药物总量，C血药浓度,2022/12/11,52,Vd值反映药物在体内分布范围的广窄：Vd值大 药物分布范围广；Vd值小 药物分布范围窄；,Vd的计算：,Vd=,A,C0,C0零时血药浓度。,2022/12/11,53,2022/12/11,54,四、生物利用度（bioavailability）： 指吸收进入体循环的药物相对量

17、（与用药量相对）和速度。,F=,用F表示；,A,D,100%,A吸收药量D用药量,2022/12/11,55,绝对口服生物利用度= （多用于药动学计算）,口服后AUC,静注AUC,100%,T,C,2022/12/11,56,相对生物利用度= （多用于评比制剂质量）,受试药AUC,标准药AUC,100%,标准药,受试药,t,c,2022/12/11,57,某药三种制剂F相等，但Tpeak、Cmax、Emax不相同,2022/12/11,58,（七）稳态血药浓度（Css）,t,c,100,50,75,150,175,87.5,187.5,193.8,196.9,198.4,93.8,96.9,9

18、8.4,100 间隔期=T1/2,2022/12/11,59,2022/12/11,60,形成Css的条件： 给药速度（RA）=消除速度（RE）Css曲线的特点：曲线水平波动。,2022/12/11,61,影响Css形成的因素,按恒量定时给药，需经过5个T1/2可达Css。增加剂量只增加波幅不缩短达Css的时间。,t,c,100,150,200,300,350,2022/12/11,62,缩短达Css的方法（给负荷计量 ）恒速静滴：,Ass=CssVd=,RA,ke,=,RA,0.693/t1/2,=1.44t1/2RA,上式表明，静滴开始时，静注1.44倍第一个 T1/2内静滴量，立即可达Css.,（Ass-负荷剂量，RA-用药量）,2022/12/11,63,恒量、定时（T1/2）给药,上式表明：首次剂量加倍，可迅速达Css。,D1=,Dm,le-0.693,=,0.5,Dm,=2Dm,Ass=Dm+Asse-ket,Dl=Ass=,Dm,1e-ket,当间隔时间 = t 时,（Dm-维持量，Dl-负荷计量）,2022/12/11,64,100,200,100,100,200,200,Dl=200 Dm=100,T,C,200,100,