第2章药物效应动力学课件.ppt

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1、第二章 药物效应动力学（药效学） Pharmacodynamics，PD,研究药物对机体的作用及其机理,药物的基本作用,药物剂量与效应关系,药物作用机制,第一节,第二节,第三节,第一节 药物的基本作用,一、药物作用与药理效应二、药物基本作用三、药物的选择性四、药物的双重性,第一节 药物基本作用,药物作用: 药物对机体细胞的初始作用，是产生效应的动因药理效应：机体器官原有功能水平的改变，如生理功能、形态或代谢的改变，是药物作用的结果,一、药物作用（action）与药理效应(effect) 作用（动因 原发） 效应（结果 继发）酚妥拉明的作用与效应：阻断受体 血管舒张 BP 休克作用（原发） 效应

2、（继发） 作用 效应 作用 效应,药物的作用方式和类型 1、根据用药目的：对因治疗 对症治疗2、根据作用范围：局部作用 全身作用3、根据作用的先后顺序：原发作用 继发作用,局部作用 药物吸收入血之前，在用药部位产生的作用吸收作用 药物吸收入血之后，分布到全身各部发生的作用,直接作用 药物对机体先产生的作用间接作用 由直接作用引发的其他作用，,1对因治疗: 用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病，或称治本。 2对症治疗: 用药目的在于改善症状，或称治标。急则治其标，缓则治其本,药物的作用性质,1、调节功能：调整机体原有生理生化功能水平 兴奋 (Excitation)：机体的功能活动增强 抑制

3、 (Inhibition)：机体的功能活动降低2、抗病原体及抗肿瘤3、补充不足,药物作用的选择性,在一定的剂量下，药物只对某些器官或组织或病原体发生明显作用，而对其他器官或组织没有作用或没有明显作用意义:选择性高，针对性强，应用范围小，不良反应少选择性低，针对性差，应用范围广，不良反应多,举例： 心脏(+) 胃肠(+) 膀胱(+)子宫(+) 药物作用 不良反应 选择性A药 + + + + ? ? ?B药 + - - - ? ? ?,药物作用 选 择 性(Selectivity),阿托品 M,Glands,Eye,Smooth muscle,Heart,Blood vessel,CNS,选择性形

4、成的原因,1、药物分布的差异2、药物对组织亲和力的差异3、药物结构差异4、细胞结构的差异5、受体分布的差异6、组织生化功能的差异,防治作用：预防和治疗作用,双重性,不良反应：,治疗作用,凡符合用药目的，能达到治疗效果的作用分类：对因治疗 对症治疗 补充治疗,不良反应(adverse reactions),1.定义：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的有害反应。包括：副作用、毒性反应、后遗效应、反跳反应、继发反应、变态反应和特异质反应、依赖性,（一）背景介绍：,抗生素时代开始后，认为只要有独特疗效，仍是好药 1961年，“反应停”事件目前国外由于药物不良反应而急症住院的占3%，有15-30%

5、病人在住院期间因不良反应延长住院期或因此而死亡。,(二) ADR分类:,1. 副反应 (Side reaction)药物在治疗剂量时，机体出现的与治疗目的无关的反应。与选择性低有关,2. 毒性反应,指药物剂量过大或蓄积过多时对机体发生的危害性反应。急性毒性、慢性毒性特殊毒性（三致：致癌、致畸、致突变）,副作用与毒性反应 区别,发生情况 损害 避免 原因副作用 常用量 轻微 难 选择性低毒性反应 大剂量 重 可 药物浓度高 长疗程,致癌作用,有些抗癌药物可杀灭肿瘤细胞，又可诱发肿瘤。作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是靶物质。氯霉素、氯仿、乙烯雌酚、甲硝唑、呋喃妥因、呋喃西林、非那西

6、丁、苯妥英钠等也可能具有致癌作用。通过测定药物与DNA共价结合的能力、对染色体的损害能力、突变试验、哺乳动物细胞培养观察等短期体外试验和长期体内试验，可观察药物是否具有致癌作用,致畸作用,“反应停”事件 1953年瑞士Ciba药厂合成 沙立度胺( thalidomide，反应停)，1957年由德国Gruenenthal药厂推向市场治疗妊娠呕吐，截止1963年在西德、英国、菏兰和日本等世界各地12000多名短肢畸形“海豹儿”（Phocomelie）降生，震惊世界。使人们对药物致畸引起高度重视，同时，也改变了胎盘屏障是胎儿可靠的天然保护神的设想。 目前已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有氨蝶呤纳、

7、雄激素、白消安、苯丁酸氮芥、秋水仙碱、环磷酰胺、己烯雌酚、异维A酸、巯嘌呤、甲氨蝶呤、苯妥英钠、丙卡巴嗪、孕酮类、沙立度胺( thalidomide)、丙戊酸钠等。,致突变,致突变与致癌作用相关的可能性为6790% ，药物引起细胞的遗传物质（DNA、染色体）异常，从而使遗传结构发生永久性的改变（突变），突变发生在体细胞，可使细胞变异而发生肿瘤，突变发生在生殖细胞，可导致子代遗传性缺陷。 烷化剂、咖啡因已被确认有致突变作用,3.后遗效应（residual effect） 定义：停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存药理效应 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦长期：长期用,4. 停药反应,突然停药后原有疾

8、病加剧或重现 也称反跳反应,5.变态反应,机体接受药物刺激后产生的病理性免疫反应。 致敏物：药物 代谢产物 杂质,药物变态反应 (allergy),6.特异质反应（idiosyncrasy）少数病人对某些药物反应特别敏感，反应性质也可能与常人不同，但与药物固有药理作用基本一致,特点：a.反应程度与剂量成正比 b. 反应性质与药理作用有关,用药理拮抗剂解救有效 c.原因:与遗传有关，,7 继发反应,直接由药物的治疗效应引发的不良反应如二重感染 赫氏反应,二重感染示意图,鸡二重感染,鲁南地区鸡二重感染（Superinfection）死亡肉鸡腹泻（料中豆粕含量过高，肠道球虫、传染性法氏囊炎），鸡料中

9、拌土霉素，在饮水中加氟哌酸、庆大霉素引起二重感染死亡。泰能治疗63名危重感染患者18名出现念珠菌肠炎,8.依赖性长期用药后，机体对药物产生的生理上或精神上的依赖与需求。 习惯性：长期用药后，机体对药物产生的精神上的依赖与需求，停药后有主观不适，但无客观戒断症状，未对药物产生耐受性。,成瘾性：长期用药后，机体对药物产生的生理上的依赖与需求，停药后有主观不适和客观戒断症状，对药物产生了耐受性。麻醉药品：可产生成瘾性的药物,猴自我给药,Topics: 部分药物精神依赖的强度比较：使用一个只要猴子拨动开关，药物即可注入血中的装置，测定一定时间内猴子因需要药物而拨动开关的次数，从而测定药物精神倚赖的强度

10、。药物 最高开关拨动次数咖啡因100尼古丁800 1600酒精3200 6400安非他明3200 6400可卡因6400 12800吗啡（产生躯体依赖） 12800 25600,记者宋光亚摄影报道：17岁的少女张某，受人指使将一大包冰毒(2227粒)藏入阴道内，乘坐飞机进入南昌后被南昌昌北机场公安部门截获。据悉，该案是我省有史以来查获的首起体内藏冰毒犯罪，也是江西民航公有史以来查获的第一起利用航空渠道进行毒品犯罪的刑事案件。,药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用,第二节 药物剂量与效应关系（Dose-effect relationship）,什么是量效关系？如何反映量效关系？从量效曲线上应

11、掌握的药理学基本概念。,量效关系,剂量- 效应关系(dose-effect relationship)： 药理效应与剂量在一定范围内成比例,半数有效量(median effective dose，ED50),定义 ：使一群动物半数有效的药物剂量，剂量越小，说明药物疗效（强度）越高。,半数致死量(median lethal dose，LD50),定义 ：使一群动物半数死亡的药物剂量，剂量越小，说明药物毒性越高。,量效曲线,以药理效应为纵坐标，药物浓度为横坐标所作的曲线,量反应与质反应,量反应：药理效应强弱呈连续性增减的量的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。质反应:药理效应只能用全或无，阳

12、性或阴性表示。,量反应量效曲线,EC50ECminEmax效价效能,质反应量效曲线,EDmin ED50 TD50 LD50累加量效曲线频数分布曲线,量效曲线包含如下几个特征性的变量,1、药物达到阈剂量才能产生效应。2、效能 (最大效应，Emax)：3、强度(potency)：4、量效变化速率：以曲线的坡度（即斜率）表示5、 ED50或LD50,效能,效能(efficacy)：指药物所能产生的最大效应(maximal effect)，此时巳达最大有效量，若再增加剂量，效应不再增加。效能常用药物作用指标的最大数值来表示如氢氯噻嗪的每日最大排钠量为150mmol。,变异性(variability)

13、,最大效应(maximum effect),药物浓度,效应强度,强度(potency ),定义：指药物作用强弱的程度，常用产生一定效应（通常以50%阳性反应为指标）所需的药物剂量的大小或一定药物剂量产生的效应强弱来表示，所需剂量越小或强度越高说明药物强度高。有些药物(如青霉索)的强度用效价表示，效价的单位以单位表示，如青霉素每瓶80万单位等。故强度与效价意义相同，可通用。指标：半数效量,ED50,LD50,效能(maximum efficacy),药物浓度,效应强度,哪个药的效能最大？ 哪个药效价最高？,F,安全性评价指标 1. 治疗指数（TI） 动物：TI = LD50 / ED50 临床：

14、TI = TD50 / ED502、安全范围(SM) 动物：SM ED95 LD5之间的距离 临床：SM ED95 TD5之间的距离3、安全指数（SI） SI LD5 / ED95,治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。 适应多数人，少数可有毒性或无效。,构效关系,定义：药物的结构与药理活性或毒性之间的关系药物结构：基本骨架、侧链、立体异构、几何异构,第 三 节药物作用机制 Mechanisms of Drug Action,第三章,药物作用的受体机制,1.受体研究的由来,Ehrlich: 发现抗寄生虫药的特异性结合;Langley: 发现箭毒阻断尼古丁的

15、作用，提出 receptive substance 概念(1878)1908年， Ehrlich提出receptor概念1933年，Clark实验推测受体的存在1948年，Ahlquist提出肾上腺素受体分类1971年，N2受体被分离重组近二十年，各种受体被分离、纯化、克隆,2.受体的定义,受体（Receptor）定义 细胞或生物体上的功能蛋白组分，能识别并结合相应的配体（第一信使），通过中介信号转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应。 受体由生物进化过程中产生，其化学本质是蛋白质。 配体（ligand）: 能与受体特异结合并产生一定效应的化学物质,细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分能识别周

16、围环境中某种微量化学物质，首先与之结合并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应.,.,受体的概念,从四方面理解受体定义,存在部位：作用（功能）：识别 结合 效应来源：化学本质：,Drug binding to receptor,D + R,D-R Complex,Response,药物-受体作用学说,占领学说 速率学说二态模型学说,受点：受体与配体特异性的结合位点配体：能与受体特异性结合的物质 a)内源性：激素、神经递质、血管活性物质 b)外源性：药物,受体的分布,细胞膜：M-R，-R，-R细胞浆：肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核：甲状腺素受体,药物和特异性受体结合方式

17、: (1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）,特异性敏感性饱和性 与受体数量有限有关 可逆性 结合后可解离；可置换多样性,受体的特性,受体与药物的相互作用,1药物和受体的结合 D+R DR E2受体只有2种形式 RT=R+DR3药物效应与结合受体数成正比，受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）,E DR D Emax RT KD+D,=,=,KD值为EC50时的药物浓度值,D = 0,效应为,0

18、,D,K,D,DR / R,T,= 100%,达最大效应,DR / R,T,= 50%,即,EC,50,时，,K,D,= D,亲和力 (Affinity),内在活性 (Intrinsic activity, ),两药亲和力相等时其效应取决于内在活性强弱；两药内在活性相等时则强度取决于亲和力大小,药物与受体的 亲和力及其内 在活性对量效 曲线的影响,A图 a,b,c三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等B图 a,b,c 三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等,激动药 = 1部分激动药 0 1拮抗药 = 0,作用于受体的药物分类,作用于同一受体的药物分类

19、,亲和力 效应力完全激动药 强 强（= 1）部分激动药 强 弱（01）拮抗药 强 无（= 0）,激动药 agonist,1.激动相应受体，既有亲和力又有内在活性2.量效曲线（LogD-E）呈S型 不同药物比较:效能看曲线高度（效应力） 强度看位置，靠左为强（亲和力）,能与激动药竞争同一受体，与受体的结合是可逆的，= 0可使激动药的量效曲线平行右移可降低激动药的亲和力，而不改变内在活性，最大效应Emax不变强度表示：pA2(拮抗指数）,竞争性拮抗药 (Competitive antagonist),Agonist + antagonist,Increased agonist+ antagonis

20、t,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药 ）,最大效应（%）,所需竞争性拮抗药浓度的负对数值 即为pA2 -logx=pA2pA2反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) E（2mol激动药+xmol竞争性拮抗剂）= E1mol激动药,非竞争性拮抗药 与受体的结合是不可逆的使激动药的量效曲线向右向下移动，可使激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax,激动药,药物的对数浓度,最大效应（%）,二类拮抗剂比较,部分激动药,0 1具有激动剂和拮抗剂的

21、双重特性单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂,储备受体 (Spare receptors ) 当产生Emax时，尚未被结合的受体称储备受体,Spare receptors (receptor reserve),MAX,Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy,受体的调节,受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。维持机体内环境稳定,调节方式,向上调节：长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，使受体的数量增加。向下调节：长期使用激动剂

22、或受体周围生物活性物质浓度高，使受体的数量减少。,脱敏(desensitization),长期使用激动剂或受体周围生物活性物质浓度高，组织或细胞对药物的反应性下降,受体增敏(receptor hypersensitization),长期使用拮抗剂或受体周围生物活性物质浓度低，组织或细胞对药物的反应性增强。,受体类型 (Receptor classes),（一）、根据受体在细胞的存在位置分类1、细胞膜受体：M-受体2、细胞浆受体：肾上腺皮质激素受体3、细胞核受体：甲状腺素受体,（二）根据跨膜信息传递机制分类,1. 2. 3. 4.,门控离子通道型受体（离子通道型受体),G 蛋白耦联受体,细胞内受

23、体,酪氨酸激酶受体,（三）根据内源性配体分类,肾上腺素受体胆碱受体r-氨基丁酸受体,跨膜信息传递,是指细胞外界的信息分子特异的与细胞膜表面的受体结合，刺激细胞产生胞内信息调节信号，并传递到细胞特定的反应系统而产生应答的过程。多数信息传递需要第一信使，第二信使及第三信使的传递。第一信使：指多肽类激素、神经递质及细胞因子等细胞外信使物质，与靶细胞膜表面的特异性受体结合，调节细胞的功能。,第二信使：为第一信使作用于靶细胞后在细胞浆内产生的信息分子，第二信使将获得的信息增强、分化、整合，并传递给效应器，发挥特定的生理功能或药理效应,环磷酸腺苷（cAMP):环磷酸鸟苷（cGMP）、 肌醇磷脂、 钙离子 G-蛋白、,第三信使：指负责细胞核内外信息传递的物质，如生长因子、转化因子等，参与基因调控，细胞增殖与分化，肿瘤的形成等过程。从分子学角度看，细胞信息传递是以一系列蛋白质的构型和功能改变，引发瀑布式级联反应的过程。,改变酶的活性影响细胞膜离子通透影响生理物质转运 影响代谢 影响免疫功能 改变理化条件补充机体缺乏的物质,药物作用的非受体机制,