一样的阿托伐他汀 不一样的品质 审批版课件.pptx

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1、一样的阿托伐他汀，不一样的品质,目 录,1,2,原研品质 ，不可复制,强大证据，稳妥在握,目 录,1,原研品质 ，不可复制,立普妥原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利国外阿托伐他汀仿制品多次召回事件令人堪忧,原研药 vs 仿制品,原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2009;30(01),仿制品的一些常见问题导致与原研药在临床疗效上的差异,原研药与仿制品质量差异对患者的影响.中华器官移植杂志 2009;30(01),药物的晶型可影响质量、疗效和安全性,FDA新药申请：固态多晶型制药指南明确指出药物的多晶型往往有不同的理化特性，包括熔点，化学反应性，表观溶解度，溶解速率，

2、光学和力学性能，蒸汽压和密度等。这些都直接影响到原料药和药品的生产制造过程，以及药品的稳定性，溶解度和生物利用度。因此，多晶型可影响药品的质量，安全性和疗效,FDA, ANDAS: Pharmaceutical Solid Polymorphism,ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism ：Polymorphic forms of a drug substance can have different chemical and physical properties, including melting point, chemical reactivi

3、ty, apparent solubility, dissolution rate, optical and mechanical properties, vapor pressure, and density. These properties can have a direct effect on the ability to process and/or manufacture the drug substance and the drug product, as well as on drug product stability, dissolution, and bioavailab

4、ility. Thus, polymorphism can affect the quality, safety, and efficacy of the drug product,立普妥，原研品质为晶体型阿托伐他汀钙,阿托伐他汀钙：化学名称：R-（R，R）-2-（4-氟苯基）-，-二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-(苯胺)羰基-1氢-吡咯-1-庚酸钙盐（2：1）三水合物分子式：(C33H34FN2O5)2Ca.3H2O;分子量： 1209.42,立普妥FDA说明书2015年3月11日版,晶型专利是立普妥在美国拥有的多项专利之一,FDA橙皮书专利列表,PED 解释：1997 年FD

5、A 现代化法案（FDAMA）中包含了儿童用药的独占权法规（The Pediatric Exclusivity Provision），规定给予从事儿童用药研究的厂家六个月的市场独占权作为奖励，其间不允许仿制，其各种用途都得到保护，包括成人使用的用途,中国发明与专利2011,10:44-9,阿托伐他汀在中国也拥有晶型专利,辉瑞公司在中国也为阿托伐他汀化合物的晶型申请了专利,中国新药杂志2011,20(15):1372-6,1,原研品质 ，不可复制,立普妥原研品质：晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利国外阿托伐他汀仿制品多次召回事件令人堪忧,目前国外市场也有多种立普妥仿制品,http:/,2012年，首

6、仿兰巴克斯制药公司（ Ranbaxy ）宣布召回其仿制品,2012年，兰巴克斯制药公司宣布停止生产并召回其阿托伐他汀仿制品，此次召回涉及该公司10mg,20mg和40mg的瓶装产品。召回的原因是：非常小的玻璃颗粒，类似一粒沙子的大小（小于1mm）可能污染药品,BMJ 2012;345:e8236 doi: 10.1136/bmj.e8236,仿制品召回原因：玻璃颗粒污染药品,兰巴克斯制药公司（ Ranbaxy ）：印度最大的仿制药生产企业,2014年，兰巴克斯制药公司宣布再次召回其仿制品,2014年，兰巴克斯制药公司宣布再次召回64,626瓶10mg、90片装的阿托伐他汀仿制品，召回原因是：一

7、位药剂师在阿托伐他汀10mg瓶装中发现20mg的阿托伐他汀药片,http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/enforcement/enforce_rpt-Product-Tabs.cfm?action=select&recall_number=D-1086-2014&w=03052014&lang=eng,text,TEXT,TEXT,10mg,10mg,10mg,10mg,10mg,20mg,目 录,1,2,原研品质 ，不可复制,强大证据，稳妥在握,立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益立普妥被证实具有良好的安全性,对于以下类型的ASCVD

8、患者及高危人群，立普妥被证实广泛获益,*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性*瑞舒伐他汀对与脂质异常有关的并发症（如冠心病）的预防作用尚未被证实19*瑞舒伐他汀目前尚无被指南引用的ASCVD人群二级预防研究,确诊的ASCVD,糖尿病,ASCVD高风险,MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:

9、220-8ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 20

10、03;361:1149-58A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-16,4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9HPS: Lancet. 2002;360:7-22PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT: JAMA. 2002;28

11、8:2998-3007FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002;287(24):3215-22可定产品说明书. 2014年1月2日版,立普妥平均剂量24mg/d显著降低冠心病患者主要ASCVD风险,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,GREACE为随机对照研究，入选1,600例LDL-C100mg/dL（2.6mmol/L）的冠心病患者，随机给予阿托伐他汀10-80mg

12、/d（平均24mg/d）或常规治疗【生活方式改善，如低脂饮食，降低体重，运动，加上所有必要的药物治疗（如降脂药物）】，平均随访3年。主要终点：总死亡率、冠脉死亡率、非致死性心梗、不稳定性心绞痛、充血性心衰、血运重建和卒中。,相对风险下降,Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.,对于非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症患者，立普妥是唯一被证实降低主要ASCVD风险的他汀,*任何冠脉事件：心源性死亡、非致死性心肌梗死、心脏骤停后的复苏、冠状动脉血管重建术、不稳定心绞痛、需急诊住院的心绞痛或心肌缺血,Amarenco P, e

13、t al. N Engl J Med. 2006 ;355(6):549-59,SPARCL研究纳入4731例卒中或TIA，LDL-C为100-190mg/dL，且无已知冠心病史的患者，随机接受立普妥80mg/d和安慰剂治疗。中位随访4.9年，主要终点：致死性或非致死性卒中,立普妥显著降低高血压伴高胆固醇血症伴有3个CV危险因素患者的主要ASCVD风险,致死性冠心病或非致死性心梗,致死或非致死卒中,高血压伴高胆固醇血症伴3个CV危险因素患者,阿托伐他汀10mg,Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,ASCOT-LLA研究是一项双盲、多中心、前瞻性、

14、随机开放盲终点对照研究，共入选10,305名40-79岁、总胆固醇6.5mmol/L、至少有3个心血管危险因素的高血压患者，在严格降压的基础上，随机联合阿托伐他汀10mg/日或安慰剂治疗,立普妥显著降低糖尿病合并高胆固醇血症患者主要ASCVD风险,随访时间（年）,主要终点事件*-37%（P=0.001）,Lancet. 2004 ;364(9435):685-96.,CARDS研究：唯一专门针对糖尿病合并高胆固醇血症患者的他汀临床终点研究,*主要终点事件包括：急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）,目 录

15、,1,2,原研品质 ，不可复制,强大证据，稳妥在握,立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益立普妥被证实具有良好的安全性,0.3%,0.5%,*在14天内连续2次测量ALT/AST3ULN发生率（%）,汇总44项立普妥高质量研究，共 16,495名患者数据持续*ALT/AST3ULN发生率低,10-80mg,Am J Cardiol. 2003;92:670676.,ALT/AST-谷丙转氨酶/谷草转氨酶；ULN-正常上限,被证实的肝脏安全性：荟萃分析结果显示立普妥肝脏安全性良好,被证实的肌肉安全性：立普妥高剂量不增加肌痛风险,1. Newman C, et al. Am J

16、 Cardiol. 2006;97(1):61-72. 立普妥产品说明书. 2014年12月29日版,所有原因肌痛发生率（%）,入选49项立普妥研究，共14,236名患者的安全性数据。比较立普妥10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性。1,立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2,立普妥 10mg（n=7258）,立普妥 80mg（n=4798）,被证实的肾脏安全性：立普妥用于肾功能不全患者无需调整剂量,立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.舒降之产品说明书. 2010年7月5日版.可定产品说明书. 2014年1月2日版.,立

17、普妥在以下方面的安全性被证实,立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.Gandelman K, et al. Am J Ther. 2012 May;19(3):164-73.Newman CB, et al. Am J Cardiol. 2006 Jan 1;97(1):61-7.可定产品说明书. 2014年1月2日版.,立普妥 10-80mg在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性,回顾性分析，入选58项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1,Chan J et al. Poster GW23-e2689,

18、presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.立普妥产品说明书. 2014年12月29日版,立普妥产品说明书提示，立普妥偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2,立普妥使用经验丰富，值得信赖,17年1的真实世界使用经验,137个2国家正在使用,+2.5亿3病人年的用药经验,在广泛人群中的4-12丰富研究,1. Data on file-1 2.Data on file-2 3.Data on file-34. MIRACL: Schwartz GG

19、, et al. JAMA. 2001;285:1711-8 5. PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-5046. GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-87. ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-98. TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-359. IDEAL: Pedersen TR, et al. JA

20、MA. 2005;294:2437-4510. SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-5911. CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-9612. ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,小 结,立普妥为晶体型阿托伐他汀钙，拥有晶型专利1,2立普妥在不同类型的ASCVD患者或高危人群中被证实广泛获益3-6立普妥被证实具有良好的安全性（肝脏，肾脏，肌肉，亚洲人群） 7-10,1. 中国发明与专利2011,1

21、0:44-9 2. 中国新药杂志2011,20(15):1372-63. Athyros VG,el al.Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-8.4. N Engl J Med. 2006,10;355(6):549-595. Lancet. 2004 ;364(9435):685-966. Lancet. 2003;361:1149-58 7. Am J Cardiol. 2003;92:670676 8. Am J Cardiol. 2006;97(1):61-79.立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.10. Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) Beijing, China.,立普妥简明处方,立普妥产品说明书. 2014年12月29日版.,谢 谢！,