药理学 第6章 内酰胺类抗生素课件.ppt

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1、-内酰胺类抗生素,第6章,分类、抗菌作用机制与耐药机制,一、分类1.青霉素类：5类2.头孢菌素类：4类3.其它-内酰胺类 碳青酶烯类、头霉素、氧头孢烯类、 单环-内酰胺类4. -内酰胺酶抑制剂5. -内酰胺类复方制剂,二.青霉素与头孢菌素的结构,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,三.青霉素与头孢菌素的交叉过敏,半合成青霉素,第一节 青霉素类,一、天然青霉素类青霉素G（PG）体内过程po：无效（胃酸和消化酶破坏）im：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值， t1/2 0.5 h主要分布于细胞外液，脂溶性低，原形肾排泄：肾小管分泌（90）、肾小球滤

2、过（10）,长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天,抗菌谱,1.G+ 球菌：溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、 肺炎双球菌、不耐酶金葡菌2.G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、 产气夹膜杆菌3.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌4、其他：螺旋体、放线菌耐药性：1.金葡菌：90 2.淋球菌：多见,作用机制,1.作用于细菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)，阻碍细菌细胞壁合成，使菌体失去屏障而膨胀裂解2. 触发细菌自溶酶活性【作用特点】 1. 毒性小 2. 繁殖期杀菌剂 3. 对G-菌作用小,临床应用,敏感G/ G-球菌、

3、 G杆菌、螺旋体感染首选药1. 溶血性链球菌：咽炎、猩红热、败血症等 肺炎球菌：大叶性肺炎、中耳炎 脑膜炎球菌：脑膜炎 草绿色链球菌：心内膜炎 螺旋体：梅毒、钩端螺旋体病、回归热2. G杆菌：破伤风、白喉、炭疽杆菌 （与相应的抗毒素合用）,不良反应,1.过敏 过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物； 6APA高分子聚合物 表现： 轻：皮疹药热，血管神经性水肿 重：过敏性休克。发生率1/6万， 死亡率102.赫氏反应（大剂量治疗螺旋体感染引起内热原释放有关）3.其他：疼痛、硬结、鞘内注射引起神经症状,过敏性休克的预防,1.询问过敏史；阳性禁用2.皮试3.注射后观察30 min4.准备抢救药品及器

4、材 治疗：首选： 0.1%肾上腺素0.51 ml im,皮试要点 1.即使同一药厂生产，更改批号后需要重新皮试 2.停药3天后应该重新皮试 3.不同药厂生产，应该重新皮试 4.空腹时注射青霉素应该注意低 血糖反应,1.有机酸如丙磺舒、水杨酸等能增效2.禁与氨基苷类混合静注3.不宜与快速抑菌剂合用4.禁与氨基酸类配伍,药物相互作用,二、半合成青霉素（与PG有交叉过敏反应）,1.耐酸青霉素 青霉素V(耐酸，口服 吸收好)临床应用：G(+)球菌引起的轻度感染及预防2.耐酶青霉素 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑

5、西林(oxacillin)用于耐药金葡菌感染，如败血症、心内膜炎、肺炎等,3.广谱青霉素,阿莫西林、氨苄西林等特点：（1）广谱 （2）耐酸但不耐酶适应症：主要用于G杆菌感染（绿脓杆菌除外），严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒疗效与氯霉素相似，复发少）注意：耐氨苄西林的大肠杆菌达60,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素,哌拉西林(piperacillin)阿洛西林(azlocillin)、芙苄西林(furbenicillin)羧苄西林(carbenicillin) 特点： （1）广谱 （2）对铜绿假单胞菌有效 （3）不耐酸 （4）不耐酶用于：1、铜绿假单胞菌感染 2、严重G菌感染,5.抗革兰阴性杆

6、菌广谱青霉素,美西林(mecillinam)替莫西林(temocillin)匹美西林(pivmecillinam)P0 特点：（1）对革兰阴性杆菌作用强，对革兰阳性菌作用弱（2）对铜绿假单胞菌无效,第二节 头孢菌素类抗生素(cephalosporins),第一代：头孢噻吩 cefalothin 头孢唑啉 cefazolin,头孢氨苄 cefalexin 头孢拉定 cefradin 等,第二代：头孢呋辛 cefuroxime 头孢孟多 cefamandole,头孢克洛 cefaclor 头孢丙烯 cefprozil 等,第三代：头孢噻肟 cefotaxime 头孢曲松 ceftriaxone,头

7、孢他定 ceftazidime 头孢哌酮 cefoperazone,第四代：头孢匹罗 cefpirome 头孢 吡肟 cefepime,头孢利定 cefolidin 头孢噻利 cefoselis,分类,第一代,抗菌谱,对-内酰胺 酶稳定性,肾毒性,代表药,窄，与PG相似G+ 2、3 代G- 差,第二代,比一代广G+ 1代，部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效,第三代,更广G+ 1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,第四代,G+作用增强G- 3 代对绿脓杆菌、厌氧菌有效,不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）,较稳定,高度稳定,对多种-内酰胺酶稳定,有,较一代轻,基本无,基本无,头孢噻吩，头孢噻啶头孢唑林，头孢拉

8、定头孢氨苄，头孢羟氨苄,头孢孟多头孢呋辛头孢克洛,头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定,头孢吡肟头孢匹罗,四代头孢特点比较抗菌谱：越来越广： 第四代 第三代 第二代第一代对G-菌作用：越来越强 第四代 第三代 第二代第一代对G+菌作用：从强到弱 第一代第二代第三代第四代对-内酰胺：越来越稳定 第四代 第三代 第二代第一代对肾毒性：越来越小 第一代有，第二代轻，第三、四代无,第1代：耐药金葡菌感染，轻中度呼吸道尿路感染第2代：G-杆菌感染，败血症等第3代：新生儿脑膜炎，肠杆菌所致脑膜炎，G+/ G-菌所致败血症，脑膜炎，骨髓炎、肺炎、尿路感染等严重感染。第4代：治疗对第3代耐药的细菌感染,头孢菌素类

9、应用,不良反应,过敏：偶见过敏性休克，510与青霉素有交叉过敏反应肾毒性：头孢噻啶、头孢噻吩、头孢氨苄在大剂量时可能损害近曲小管静脉炎：iv时发生,分代,第一代,第二代,第三代,第四代,代表药物,头孢,唑啉,头孢,肤辛,头孢,噻肟,头孢,匹罗,抗菌活性,G,+,细菌,G,-,细菌,+,+,+,+,+,+,+,+,对,内酰,胺,酶稳定性,金葡菌,G,-,杆菌,+,+,+,+,+,+,+,+,注射用头孢菌素的比较,化学结构 药物分类： （一）单环-内酰胺类抗生素（二）头霉素类（三）氧头孢烯类 （四） -内酰胺酶抑制剂（五）碳青霉烯类,-内酰胺环,杂环,第三节 非典型内酰胺类,单环-内酰胺类抗生素

10、氨曲南（Azthreonam） 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱 杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染,头霉素类,头孢西丁、头孢美唑抗菌谱及抗菌活性= 第二代头孢菌素对-内酰胺酶高度稳定一定抗厌氧菌作用用于盆腔、腹腔和妇科的需氧/厌氧菌混合感染,氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢抗菌谱及抗菌活性 = 第三代头孢对-内酰胺酶高度稳定用于呼吸道、肝胆系统、妇科等感染低凝血酶原症或血小板减少 严重出血,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸舒巴坦他唑巴坦作用：1.本身无明显抗菌作用，但能抑制-内酰胺酶，2.与-内酰胺类合用可增强后者的疗效,碳青霉烯类(硫霉素类)

11、,亚胺培南（imipenem）复方制剂：泰宁（Tienam）亚胺培南/西司他丁（肾去氢肽酶抑制剂）,特点：,抗菌谱广，作用强：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 耐药性少：与其他药无交叉耐药性易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑制剂西司他丁合用（泰能）不良反应轻,各代头孢菌素的特点,第一代头孢菌素,1. 体内过程：组织穿透力差，脑脊液浓度低,2. 抗菌谱：对G（含耐药金葡菌）作用强 24 代头孢菌素, 对G-作用弱, 对铜绿假单 胞菌、厌氧菌无效,3. 酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对-内酰胺酶 稳定性 24代头孢,4. 不良反应：有肾毒性,第二代头孢菌素,1. 抗菌谱 G+菌：作用与第一代相仿或稍逊；,G-菌：比第一代强；,铜绿假单胞菌：无效,厌氧菌：部分药物有效,2. 对多种_内酰胺酶稳定,3. 肾毒性较第一代降低,第三代头孢菌素,1. 分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液；,t1/2延长,2. G+菌：作用不及第一代和第二代,G-菌：强于第一代和第二代,铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用,对多种_内酰胺酶高度稳定,4. 对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素,1. 对G+及G-作用均很强,2. 对-内酰胺酶高度稳定,3. 无肾脏毒性,