药理学血液系统药物课件.ppt

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1、第二十七章 作用于血液及造血系统的药物,一旦这种平衡遭破坏就会出现血栓性或出 血性疾病。,凝血与抗凝系统,生理情况 机体内血液凝固、抗凝血物质的作用和纤 维蛋白溶解过程，经常保持在动态平衡状 态，从而保证循环重血液不断流动，实现 血液的各项功能。,血栓形成 (Thrombosis),血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱 动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、 高血压、免疫反应血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流,血小板释放化学介质,血小板粘附在受损内皮表面,+,血浆中凝血因子被激活,凝血酶原 (II),凝血酶 (IIa),纤维蛋白

2、原(I),纤维蛋白,1,2,3,4,血栓形成过程,血管内皮细胞损伤，暴露内皮下胶原,血小板粘附、脱颗粒,血小板聚集，纤维蛋白凝块形成,1,3,2,血小板黏附-活化聚集-血液凝固、纤维蛋白形成,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2+ 血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+ 磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程,a,Ca2+,血栓形成过程,血栓的电镜照片,A：凝血酶+纯化的纤维蛋白原（ Magnification bar ：5

3、m）B：血凝块（ erythrocytes and leukocytes are trapped. Magnification bar ：10m ）,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,影响血栓形成药物的作用环节,影响凝血因子的激活（抗凝血药） 影响血小板的活化（抗血小板药） 影响纤维蛋白的生成（纤维蛋白溶解药）,第一节、抗凝血药,肝素 香豆素类,一、肝素 (Heparin)注射用

4、抗凝血药,硫酸化的糖胺聚糖的混合物，带大量的负电荷（抗凝作用基础） ，呈强酸性。平均分子量为15kD（5kD-40kD）。,特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。,体内、体外均有抗凝作用。,【体内过程】1、给药途径：静脉给药(胃肠道给药无效)2、血浆蛋白结合率：803、代谢：肝脏，经肝素酶分解4、t1/2：个体差异大，因剂量而异5、排泄：肾,【药理作用】 增强抗凝血酶III(ATIII)与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用（1000倍）。,产生以下作用： 1、抑制凝血酶原激活物的形成 2、抑制凝血酶，阻碍纤维蛋白的形成 3、抑制凝血酶，阻止血小板凝集与黏附,ATIII：主要灭活IIa和Xa，也灭活

5、IXa, XIa, XIIa, 激肽释放酶和纤溶酶等。,肝素抗凝作用特点,体内外均有作用 体内给药方式为静脉注射给药 作用强大（增强ATIII活性1000倍） 作用迅速 10min内即见明显作用，维持3-4h。,【药理作用】,抗凝作用外，肝素还具有：,使血管内皮释放脂蛋白酯酶和三酰甘油酶，水解 血中乳糜微粒和VLDL，发挥降血脂作用。,抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用。,【临床应用】1、血栓栓塞性疾病2、弥散性血管内凝血3防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成。 4、体外抗凝心血管手术、心导管检查、血液透析及体外循环等抗凝,【不良反应】1、自发性出血 轻度：停药即可

6、 重度：静脉缓慢注射硫酸鱼精蛋白2、血小板减少症(5-6%；与免疫反应有关)3、其他 骨质疏松、脱发、可逆性秃头、早产及死 胎（孕妇）；过敏反应（皮疹、发热、哮喘等）4.禁忌症,肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司,匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等,合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他,尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲,类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和,硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化,酶抑制剂合用可引起高血钾。,【药物相互作用】,低 分 子 量 肝 素（Low molacular weight heparin, LMWH）分子量： 6.5

7、kD来源：普通肝素分离或降解后分离得到特点（与普通肝素相比）：1、出血危险减少：选择性抗Xa/IIa活性2、不易引起血小板减少：对PF4的抑制作用减少,常用制剂有依诺肝素（enoxaparin）、替地肝素（tedelparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）及洛莫肝素（lomoparin）等，用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。,华法林(warfarin)、双香豆素（dicoumarol）,二、体内抗凝药,香豆素类（维生素K拮抗药）,【药理作用】体内有抗凝作用，无体外抗凝作用。机制： 竞争性拮抗维生素K，从

8、而使依赖于维生素K的凝血因子II, VII, IX, X的合成受阻。 对已合成的凝血因子无阻断作用。经过8-12h发挥作用，1-3天达高峰。停药后作用持续数天。,【临床应用】,口服，用于防治血栓栓塞性疾病，如心房纤颤和心脏瓣膜病所致血栓栓塞。,【不良反应】,应用过量易致自发性出血，最严重者为颅内出血，如用量过大引起出血时，应立即停药并缓 慢静脉注射大量维生素K或输新鲜血。 胎儿畸形。,三、体外抗凝血药,枸盐酸钠,【作用机理】,通过络合Ca2+，降低血钙浓度，抗凝血。仅在体外起作用。,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Ka,Pre-K,HMWK,a,HMWK,HMWK,Ca2+,a,a,a,Ca2

9、+ 血小板磷脂,a-a复合物,a,a,Ca2+ 磷脂,a,纤维蛋白原,纤维蛋白,a,Ca2+,a,交联纤维蛋白凝块（难溶）,Ca2+,a,、PL,Ca2+,组织损伤,a,凝血过程及抗凝血药作用靶点,a,Ca2+,肝素作用靶点,香豆素类作用靶点,枸盐酸钠作用靶点,血管受损,促凝血作用,血小板粘附、活化,暴露胶原,血管性血友病因子,血小板聚集,血小板GPIIb/IIIa活化,TXA2,凝血酶,ADP,第二节 抗血小板药,COX,抗血小板药根据作用机制可分为：, 抑制血小板代谢的药物，, 阻碍ADP介导的血小板活化的药物；, 凝血酶抑制药；, GPb/a受体阻断药。,小剂量(50 -100 mg/日

10、): 抑制血小板的COXTXA2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。注意：大剂量(300 mg/日) 或长期应用 抑制血管内皮细胞中COX PGI2 生成 促进血小板聚集 。,作用：,1、环氧酶抑制剂：阿司匹林 (Aspirin),一、抑制血小板代谢的药物,用于防治血小板功能亢进引起的血栓栓塞性疾病。,2、TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药,利多格雷（ridogrel） 强大的TXA2合酶抑制药，兼具中度的TXA2受体拮抗作用。 对新形成的血栓疗效好。 对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率 与阿司匹林相当。 不良反应较轻。,3、增加血小板内cAMP的药物,双嘧达莫（dipyridamole，

11、潘生丁）, 抑制磷酸二酯酶活性，增加细胞内cAMP含量。, 激活腺苷活性，进而激活腺苷酸环化酶活性， 使cAMP 增多。, 增强PGI2活性，促进血管内皮细胞PGI2的生成等 发挥抗血小板作用。,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,溶解,血小板聚集,抑制,+,主要用于血栓栓塞性疾病、人工心脏瓣膜置换术后，防止血小板血栓形成。 单用作用弱，与阿司匹林合用效果好。 不良反应有胃肠道刺激，由于血管扩张引起的血压下降

12、、头痛、眩晕、潮红、晕厥等。,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物,噻氯匹定（ticlopidine）,抑制各种活化因子介导的血小板聚集粘附，防止血栓形成和发展,主要用于预防脑中风、心肌梗死及外周动脉血栓性疾病，疗效优于阿司匹林。 不良反应常见恶心、腹泻、中性粒细胞减少等。,水蛭素（hirudin）重组水蛭素（lepirudin）,水蛭素以1：1分子比直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。,三、凝血酶抑制药,四、血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,封闭GP IIb/IIIa受体 抑制纤维蛋白等与此受

13、体结合 抑制血小板的聚集。,阿昔单抗,非肽类的拉米非班、替罗非班及可供口服的珍米罗非班 、夫雷非班、及西拉非班等,【作用】,Plaque Disruption,Procoagulant Activity,Platelet Adhision and Activation,Collagen,vWF,Platelet Aggregation,Conformational Activation of GPIIb/IIIa,TXA2,Thrombin Inhibitors,Thrombin,ADP,Ticlopidine,Aspirin,GPIIb/IIIa Antagonists,第三节 纤维蛋白溶解

14、药,纤维蛋白的交联,纤维蛋白溶解系统及纤维蛋白溶解药的作用机制,链激酶（Streptokinase，SK）,激活纤溶酶原激活因子 激活纤溶酶原 降解已形成的不溶性纤维蛋白血栓溶解。,【作用及机制】,【应用】治疗血栓栓塞性疾病。,出血性疾病，新近创伤，消化道溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。,【禁忌症】,阿尼普酶（anistreplase）,链激酶经改良后的第二代溶栓药。,溶栓作用强，维持时间长。,很少引起全身性纤溶活性增强，故出血少。,用于急性心肌梗死，可改善症状，降低病死率，亦可用于其他血栓性疾病。,类似于链激酶。对新鲜血栓效果好。,尿激酶 (urokinase),【作用及机制】,不同

15、点： 没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应； 可直接激活纤溶酶原。,葡激酶（Staphylokinase,SAK）,分子量小（1.5kD） 通过形成纤溶酶原-葡激酶复合物，进而激活 血栓部位纤溶酶原，溶解纤维蛋白 对富含血小板的血栓具有较强的溶解作用。 极少发生出血和过敏反应。,选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。出血并发症少见。,组织型纤溶酶原激活剂（human tissue-type plasminogen activator，t-pA）,【作用机制】,第四节 促凝血药,一、维生素K（vitamin K）,【药理作用】,维生素K是-羧化酶的辅酶，在肝脏中，参与凝血因子、的活化过程，使凝血因

16、子前体蛋白分子第10个谷氨酸残基的发生-羧化作用，使这些因子具有活性，与Ca2+结合，再与带有大量负电荷的血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。,【临床应用】,梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻、早产儿、新生儿 出血等患者,香豆素类、水杨酸类药物或其他原因导致凝血酶原 过低而引起的出血者，,可用于预防长期应用广谱抗菌药继发的维生素K缺乏 症。,VK1、VK3肌注能解痉、止痛，可用于胆绞痛。,二、醋酸去氨加压素,暂时提高VIII因子和血管性血友病因子浓度。用于轻、中型VIII因子缺乏和I型血友病患者。,三、凝血酶,主要用于局部止血，如小血管、毛细血管、实质性内脏的出血，及外伤、手术、消化道等出血。,结构与

17、赖氨酸类似，能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，使纤维蛋白溶酶原不能转变为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白的溶解，产生止血。 主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲状腺及肾上腺等手术所致的出血及产后出血、前列腺肥大出血及上消化道出血等。,四、纤维蛋白溶解抑制药,氨甲苯酸、氨甲环酸,血管壁损伤胶原暴露,凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,纤溶药,溶解,血小板聚集,抑制,+,抗凝药,抗血小板药,促凝药,+,+,纤维蛋白原

18、,定义：贫血是指循环血液中RBc和/或HB量低于正常值的一种病理现象。 RBC（万/mm3） HB（g%） 男 450-550 12.5-16 女 380-460 11.5-15,第五节 抗贫血药与造血细胞生长因子,一、抗贫血药,缺铁性贫血可用铁剂，巨幼红细胞性贫血可用叶酸和维生素B12治疗，再障是骨髓造血功能抑制所致，治疗比较困难。,（1）缺铁性贫血,贫血的类型：,（2）巨幼红细胞性贫血: 主要由于缺乏维生素B12或叶酸所致,（3）再生障碍性贫血:,由于骨髓造血功能障碍所致。,1、铁制剂,铁是合成HB的重要原料，体内的铁约95%用于合成HB。 也是肌红蛋白、细胞色素系统、过氧化物酶等不可缺少

19、的成分。 铁缺乏，引起小细胞低色素性贫血，即缺铁性贫血。,硫酸亚铁、枸橼酸铁铵、马富酸亚铁,右旋糖酐铁、山梨醇铁,体内含铁量： 成年男性为46mg/kg.w,女性30mg/kg.w。生理情况下机体排铁量很少，约1-2mg/日，铁代谢的最大特点是其体内保留度高。,每天从食物中摄入20-30mg的铁可基本满足机体的需要。,造成缺铁的原因：（1）营养不良、需要量摄入量 （生理需要量：1-1.5mg/d）（2）铁吸收障碍(如胃肠疾病胃Ca,胃酸缺乏,慢性腹泻等)； （3）长期病理性失血如寄生虫、痔疮、月经过多等。,吸收形式与部位：口服铁剂以无机Fe2+形式在十二指肠及空肠上段吸收。（食物中的铁均为Fe

20、3+ ） 转运：吸收直接进入骨髓供造血使用，或以铁蛋白形式储存。 消除：从肠粘膜细胞脱落，经胆汁、尿液、汗液排出。,【体内过程】,铁是红细胞成熟阶段合成血红素必不可少的物质。吸收到骨髓的铁，吸附在有核红细胞膜上并进入细胞内的线粒体，与原卟啉结合，形成血红素，后者与珠蛋白结合，形成血红蛋白。,【药理作用】,【临床应用】,对慢性病理性失血，必须病因同治。,治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3m。,【制剂类型及选用】,（1）硫酸亚铁：片剂，吸收率

21、高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。（2）枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。（3）右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者。,【不良反应】,胃肠道反应多见，饭后服可减轻； 引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫 化氢对肠壁的刺激减少而致便秘； 肌注可致局部刺激疼痛； 过量可致铁中毒。,小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。 急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。,2、叶酸,叶酸缺乏则一碳基团缺乏，影响核苷酸的合成，最明显的是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，导致DNA合成减少，

22、细胞分裂与增殖抑制。由于对RNA和蛋白质合成影响较少，使细胞DNA/RNA比值下降，出现细胞增大、胞浆丰富、细胞核中染色质疏松分散。红细胞最为明显，表现为巨幼红细胞性贫血。,【临床应用】 治疗各种原因引起的巨幼红细胞性贫血，尤其对营养性巨幼红细胞性贫血、妊娠期和婴儿期巨幼红细胞性贫血疗效好。,3. 维生素B12 为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。 人体维生素B12必须从外界摄取，为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。,【 体内过程】 维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合，才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致

23、“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起“恶性贫血”。,【 药理作用】 维生素B12从5-甲基四氢叶酸获得甲基，促进四氢叶酸的循环利用。因此维生素B12缺乏会导致叶酸的缺乏。,维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，合成异常脂肪酸，而影响正常神经鞘磷脂合成，出现神经损害症状。故有神经症状的巨幼红细胞性贫血必须用维生素B12治疗。,【临床用途】 主要治疗恶性贫血及巨幼红细胞性贫血。 也可作为神经系统疾病、肝脏疾病的辅助治疗。,二、造血细胞生长因子,红细胞生成素粒细胞集落刺激因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素，含166个氨基酸（MW 34KD），可基因工程

24、合成。 能刺激红系干细胞生成和成熟，使网织细胞从骨髓中释放入血。,1、红细胞生成素,【药理作用】,用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血。不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状。,【应用】,2.粒细胞集落刺激因子 【药理作用】 血管内皮细胞、单核和成纤维细胞合成的糖蛋白。能促进粒细胞成熟；刺激成熟粒细胞从骨髓释出；增强粒细胞趋化及吞噬功能。,临床用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨髓移植。对再生障碍性贫血、骨髓再生不良也有效。可升高中性粒细胞，减少感染发生率。,【临床应用】,患者耐受良好，略有轻度骨骼疼痛，长期静脉滴注可引起静脉炎。应在化疗药物应用前或后2

25、4小时应用。,【不良反应】,3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子,在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。可刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。,【药理作用】,同 GCSF，也可用于血小板减少症。,【临床应用】,有发疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应以吸氧及输液处理。,【不良反应】,第六节 血容量扩充药,中分子量右旋糖苷：dextran70低分子量右旋糖苷：dextran40、dextran20小分子量右旋糖苷：dextran10,1.扩充血容量，提高血浆胶体渗透压，维 持血压。作

26、用强度与维持时间依分子量 降低而降低。2.抗凝作用：低、小分子量右旋糖酐抑制 血小板粘附和聚集，降低血粘度，改善微 循环。3.渗透性利尿作用（低、小分子量右旋糖酐）,【药理作用】,1、低血容量休克2、DIC，血栓形成性疾病，如脑血栓形成、心梗、心绞痛、血管闭塞性脉管炎、视网膜动静脉血栓等。3、预防休克后急性肾衰,【临床应用】,【不良反应】,1、过敏反应，偶见血压下降、呼吸困难。2、大分子量dextran蓄积可导致凝血障碍和出血。3、禁用于血小板减少症、出血性疾病、血浆纤维 蛋白原低下等疾病。,1.抗凝血药,影响凝血因子活性，进而影响凝血过程,体内外抗凝药：肝素、低分子量肝素 体内抗凝药：香豆素

27、类 体外抗凝药：枸盐酸钠,小结,（1）抑制血小板代谢的药物,环氧酶抑制药-阿司匹林,TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多雷格,磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫 （2）阻碍ADP介导的血小板活化的药物：噻氯匹定,（3）凝血酶抑制药：水蛭素,（4）血小板膜糖蛋白b/a受体阻断药,2.抗血小板药,3.纤维蛋白溶解药,链激酶、尿激酶、阿尼普酶及组织型纤溶酶原激活剂。,4.促凝血药：（1）维生素K（2）纤维蛋白溶解抑制药：氨甲苯酸、氨甲环酸,5.抗贫血药及造血细胞生长因子,（1）抗贫血药:铁剂、叶酸、维生素B12,（2）造血细胞生长因子：EPO、G-CSF、GM-CSF,6.血容量扩充药： 右旋糖酐（10，40，70）,