生物药剂学及药物动力ppt课件.ppt

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1、第七章 药动学概述,药动学概念,药物动力学(pharmacokinetics) 应用了动力学原理与数学处理方法；定量地描述通过各种途径给药(如静脉注射、静脉滴注、口服给药等)的药物在体内的变化过程；其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。,药物动力学研究内容,隔室模型,生理学模型,PK-PD模型,创建理论模型通过模型求解药动学参数探讨药动-药效关系探讨药物结构与药物动力学关系，寻找新药药物质量评价指导临床合理用药,隔室模型(compartment model),隔室模型所指的隔室不是解剖学上分隔体液的隔室，而是按药物分布速度以数学方法划分的药动学概念。只要体内某些部位接受药物及消除药物的

2、速率常数相似，而不管这些部位的解剖位置与生理功能如何，都可归纳为一个房室。 一室模型和二室模型在数学处理上较为简单，应用广泛。,药动-药效模型(PK-PD model),药动药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。,药物转运的速度过程,一级速度过程(first order processes)指药物在体内某部位的转运速率与该部位的药物量或血药浓度的一次方成正

3、比。这种线性速度可以较好地反映通常剂量下药物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的速度规律。一级动力学过程具有以下特点： 半衰期与剂量无关一次给药的血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比,零级速度过程(zero order processes)指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关适用于大剂量给药、药物在体内的饱和代谢适用于静脉滴注的零级给药、控释制剂中药物的零级释放特点：药物的生物半衰期随剂量的增加而延长药物从体内消除速率取决于剂量的大小在一定范围内，分布容积与剂量无关,非线性速度过程(nonlinear processes)当药物在体内动态变

4、化过程不具有上述特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比时，其速度过程被称为非线性速度过程。 此时，药物体内动态变化过程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也称Michaelis-Menten型速度过程或米氏动力学过程。,速率常数(rate constant) 其中k表示速率常数，速率常数越大，过程进行得越快。 生物半衰期(biological half life)生物半衰期是指药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间，以t1/2表示。 生物半衰期是衡量一种药物从体内消除快慢的指标。,表观分布容积(apparent volume of

5、 distribution)表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。 对于某一具体药物来说，V通常是定值，V的大小能够表示该药物的分布特性。清除率(clearance) 清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。,第八章 单室模型,单室模型：某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡此时整个机体可视为一个隔室依此建立的药动学模型称为单室模型,第一节 静脉注射,一、血药浓度二、尿药浓度尿排泄速度与时间的关系尿排泄量与时间关系肾清除率,一、血药浓度,X0为静脉注射的给药剂量X为t时刻体内药物量药物在体内按照

6、一级速率常数k消除,X0,X,k,静脉注射给药单室模型,血药浓度与时间的关系：等式两侧同除以V， 则血药浓度-时间曲线见右图：,X = X0e-kt,C = C0e-kt,C = C0e-kt,单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图,基本参数的求算半衰期(t1/2)： t1/2表示药物在体内消除一半所需要的时间。 将t=t1/2，C=C0/2代入LgC-t关系式，得：,2 已知C、K、V，计算t;简化计算： 可以计算消除体内药量某一百分数所需的半衰期个数。,消除90需要几个半衰期？n=3.32lgC0/C=3.32lg10=3.32消除99需要几个半衰期？n=3.32lgC0/C=3.32lg1

7、00=6.64,表观分布容积(V)：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。 血药浓度-时间曲线下面积(AUC),AUC =,=,=,体内总清除率(TBCl)：机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物 。,，即,= kV,例：Xo=1050mg,slope-0.136intercept2.18k=-2.303*slope=-2.303*(-0.136)=0.312(h-1)Co=10intercept=102.18=150(g/ml)V=Xo/Co=1050*1000/150=7000(ml)=7(L)AUC=0cdt= 0 Coe-ktdt; AUC=Co/k=Xo/kV=

8、150/0.312=480.7(g /mlh)Cl=kV=0.312*7=2.18(Lh-1),习题：,1、病人体重50kg，静脉注射某抗生素剂量6mg/Kg，测得不同时间的血药浓度结果如下：t(hr) 0.25 0.5 1.0 3.0 6.0 12.0 18.0C(g /ml) 8.21 7.87 7.23 5.15 3.09 1.11 0.40求：k, t1/2, C0,V, Cl, AUC,2、单室模型药物，单次静脉注射消除速度常数为0.2hr-1，问清除该药99%需多少时间。3.某单室模型药物，t1/2=8h，今以500mg iv，立即测得血药浓度为32g/ml，计算：（1）该药物表观

9、分布容积（2）iv后12h的血药浓度（3）iv后多少小时血药浓度降为2g/ml,二、尿药浓度,某些情况下血药浓度的测定比较困难：缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法；某些毒性猛烈的药物用量甚微，或是由于药物体内表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；血液中存在干扰血药浓度检测的物质；缺乏严密的医护条件，不便对用药者进行多次采血。 此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的药物动力学方法。,X: 体内药量； ke: 表观一级肾排泄速率常数；knr：表观一级非肾排泄速率常数；Xu：尿中原型药物量； Xnr：通过非肾途径排泄的药物量 消除速率常数k应是ke 与knr之和，k= ke + kn

10、r。,单室模型静注给药尿药排泄示意图,(一)尿排泄速度与时间的关系(速度法)静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：将 代入上式，得：,两边取对数，得： 从上式可知，以 作图，可以得到一条直 线 ，且斜率为 。,讨论：通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄速率常数ke。严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用 代替理论上的 ，其中tc为集 尿中点时刻。作图时，实验数据点常会出现较大的散乱波动，说明这种图线对于测定误差很敏感。,(二)尿排泄量与时间关系(亏量法),拉氏变换,解得：,拉氏,变换表,

11、当t时，最终经肾排泄的原型药物总量为： X与t关系可用右图表示：,尿药累积曲线,1,2,2,1,减,得：,即，,尿药亏量与时间关系图,亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得k值较尿排泄速度法准确。 亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的7个t1/2，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。,(三)肾清除率(Clr)Clr的定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。,Clr = keV,速度法 亏量法(1)集尿时间 较短 较长 (34个t ) （7个t )

12、(2)尿样丢失的影响 小 大(3)数据点 散乱 规则(4)参数准确度 误差较大 较准确,单室模型静脉注射小结,一、基本药时关系 X=X0e-kt C=C0e-kt二、药时曲线三、基本计算1、已知t,计算C；或已知C，计算t。,2、简化计算：,四、参数提取：,（一）血药法： 1、工作方程： 2、方法： lgCt作图； 斜率 K； 截距 C0 V,（二）尿药法应用的前提条件;尿药法的种类；1、速度法：（1）工作方程,（2）方法： 作图；斜率 K；截距 Ke,2、亏量法：（1）工作方程（2）方法： 作图。 斜率 K；截距 Ke,第二节 静脉滴注,一、血药浓度 因此，这种模型包括两个方面：一是药物以恒

13、定速度k0进入体内，二是体内药物以一级速率常数k从体内消除。,X,k0,k,单室模型静脉滴注给药模型,在0tT(滴注时间)内，体内药物量X一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为： 上式经拉氏变换，得：整理后，得：,拉氏,变换表,故稳态血药浓度(Css)当t时，e-kt0，(1-e-kt)1，则式中的血药浓度C用Css来表示：,二、药动学参数计算,稳态后停滴当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的变化速度可由微分方程表示为：,利用拉氏变换解得：,取对数，得：,稳态前停滴,拉氏,变换,解得：,取对数得：,单室模型达稳态及达稳态前停止静脉滴注的血浓-时间半对数图,三、静脉滴注的

14、负荷剂量（loading dose）,静注负荷剂量后，接着以恒速静脉滴注，如果负荷剂量Xo*=CssV，此时C= Xo*/V e-kt+ ko/kV*(1-e-kt)=Css e-kt+ ko/kV*(1-e-kt)= ko/kV e-kt+ ko/kV*(1-e-kt)= ko/kV=Css可见当负荷剂量Xo*=CssV时马上可以达到稳态血药浓度。,例1：,安定治疗癫痫发作所需血药浓度为0.5-2.5g/ml，已知V=60L，t1/2=55h。今对一患者，先静脉注射10mg，半小时侯以每小时10mg速度静滴，试问经2.5小时是否达到所需治疗浓度？,解：静注30分钟的血药浓度为：C1=C0e-

15、kt=10/60e-0.693*0.5/55=0.1656g/ml在此基础上静滴2.5小时，血药浓度为：C2=k0（1-e-kt）/Vk+C1e-kt =10/（60*0.693/55）*（1-e-0.693*2.5/55）+0.1656e-0.693*2.5/55）=0.160g/ml,例2：,以每小时150mg 的速度滴注利多卡因，问稳态浓度是多少？滴注经历10小时血药浓度是多大？（已知t1/2=1.9h,V=100L）解：Css=ko/kV=150/(100*0.693/1.9)=4.11(mg/L)滴注经历10小时,C= Css(1-e-kt)=4.11* (1-e-10*0.693/

16、1.9)=4(mg/L),第三节 口服给药,一、血药浓度1模型的建立 血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。与上述血管内给药相比，有如下特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程；药物逐渐进入血液循环，而静脉给药时药物直接进入血液循环。,血管外给药时，药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除。 X0是给药剂量；F为吸收率；Xa为吸收部位的药量；ka为一级吸收速率常数；X为体内药量；k为一级消除速率常数。,X0,Xa,X,k,ka,F,单室模型血管外给药示意图,2血药浓度与时间的关系,拉氏,变换,解得：,根据拉氏变换表，得：,由于血管外给药，吸收不一

17、定很充分，所以习惯上在给药剂量X0项前加上“吸收系数F”(0F1)，表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”。则上式变成： 两端除以药物的表观分布容积V，得：,3达峰时，峰浓度与曲线下面积由于血药浓度在tmax时达到最大血药浓度(Cmax)，dC/dt=0，所以：,简化得：,单室模型血管外给药血浓-时间曲线图,将tmax代替t，可以得最大血药浓度Cmax：将 代入上式，得：,血药浓度-时间曲线下面积(AUC)AUC也可由实验数据用梯形法求得：,简化得：,4残数法求k和ka 残数法是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函数的一种常用方法。 假设kak，若t充分大时， 首先趋于

18、零，上式简化为：,两端取对数，得：以血药浓度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为(- k/2.303)。因此，从直线的斜率可求出消除速率常数k值。,单室模型血管外给药后的血浓、残数浓度曲线图,取对数，得：,设,则，,式中，Cr为残数浓度，以lgCrt作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为(- ka/2.303)。,单室模型血管外给药后的血药浓度、残数浓度曲线图,C为t时间实测的血药浓度值，它们的差值为残数值。残数法的名称由此而来。,将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实测浓度，得到一系列残数浓度值，

19、即Cr值；然后同一半对数座标中，以lgCr-t作图，得到另一条直线，即残数线，从该直线的斜率即可求出ka值。,例题：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1, 各时间的血药浓度数据如下：,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.001.27 0.66 0.39(g/ml)求k、t1/2、ka、t1/2/(a)、V、tmax、cmax、AUC和Cl (基本参数为k、V 和ka),解：1.用残数法（剩余法）（method of residuals）求k、ka，同时计算t1/2、t1/2/(a)c= A

20、 (e-kt-e- kat),当满足以下两个条件时，即kak，t充分大时e- kat0c= A e-ktlgc=-kt/2.303+lgA以lgct作图，其尾端为一条直线斜率=，可求出消除速度常数k值截距=lgA，即，可求出A。残数法求ka，同时计算t1/2/(a)c= A (e-kt-e- kat)A e-kt-c=A e- katlg(A e-kt-c)= -kat/2.303+lgAA e-kt为外推浓度c外，c为实测浓度，A e-kt-c为残数浓度cr所以lgcr= -kat/2.303+lgA以lgCr对t作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为，因此，从直线的斜率可求出

21、消除速度常数ka值。,例：某单室模型药物溶液单次口服100mg，F=1，各时间的血药浓度数据如下,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0c(g/ml)1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39Lgc .217 .367 .407 .400 .380 .301 .104 -.180 -.409,以lgct作图，选择后面的点进行回归，选点应该在消除项，尽量减小吸收的影响,N 后4点 后5点 后6点Slope -0.20078 -0.19673 -0.19298Inter 0.606386 0.589979 0.57

22、5244Correl -0.99929 -0.99915 -0.99868K 0.46239 0.45307 0.44444A 4.040046 3.890261 3.760482,所以选择slope=-0.2008, intercept=0.606, r=-0.999k=-slope*2.303=0.462h-1t1/2=0.693/k=1.5hA=4.04g/ml（此题中c外=4.04 e-0.462t）,t(h) 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.5 2.5 4.0 5.0C 1.65 2.33 2.55 2.51 2.40 2.00 1.27 0.66 0.39(g/ml)A e

23、-kt 3.68 3.36 3.06 2.79 2.54 2.02 1.27 0.64 0.40Cr 2.03 1.03 0.51 0.28 0.14 (.02) (.00) (.02)(.01)Lgcr .308 .013 -.292 -.553 -.854,ka=-slope*2.303=3.328h-1t1/2(a)=0.693/k a =0.2h, 吸收半衰期: 吸收一半需要的时间.此题的药物动力学表达式为：c=4.04(e-0.462t-e-3.328t),对消除相的lgC与时间点t进行回归处理，得出尾端直线的回归方程，根据斜率求出K与t12； 将吸收相各时间t1、 t2、 t3 代

24、人尾段直线的回归方程便能求出外推浓度C1外、 C2外，C3外 ； 外推浓度一实测浓度残数浓度Cr； 作1gCrt图得残数线，从残数线的斜率求出Ka 。,1,2,3,4,残数法应用注意事项：,应用残数法，必须是药物的KaK； 若出现KKa的情况，通过残数法先 求的是Ka，作残数线得出的是K； 在吸收相内取样点必须不少于3点； 在KaK的前提下，取样时间t应充分大。,1,2,3,二、尿药排泄数据,(一)速度法,当t时，,0，则上式简化为：,两边取对数，得：,与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以 代替 ， 以tC代替t，即以 从直线的 斜率可以求出k值。,log,tC代替,-t作图，,尿药数据计算药动

25、参数图,(二)亏量法上式即为血管外途径给药，尿中原形药物量Xu与时间t的函数关系式。当t时，e-kt0， e-kat 0，则得到最终能从尿中排泄的原形药物总量：,拉氏,变换,解得：,将 代入公式，得：上式为尚待排泄的原形药量即亏量与时间t的函数关系式。以 作图，将得到一条二项指数型曲线。,一般情况下，kak，当t充分大时， 0，则公式可简化成： 取对数，得：以 对t作图，从直线的斜率即可求出k值。如要继续求出ka，可在半对数图中利用残数法求出残数线的斜率，即ka值。,第九章 多室模型Multiple Compartment Model,本章要求：掌握双室模型静脉注射给药后，血药浓度经时变化公式

26、、药动学参数的含义及求算。熟悉血管外给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。了解静脉滴注给药双室模型血药浓度经时变化公式、药动学参数的含义及求算。熟悉隔室模型的判别方法。,主要内容,一、双室模型与三室模型的概念二、双室模型静注给药三、双室模型静滴给药四、双室模型血管外给药五、隔室模型的判别,一、双室模型与三室模型的概念,双室模型：由中央室和周边室组成。中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物

27、在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。一般假定消除发生在中央室。,三室模型：由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室；以较慢的速度进入浅外室，浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室，深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室。药物消除一般也发生在中央室。,一、双室模型与三室模型的概念,一、双室模型与三室模型的概念,三室模型示意图：,二、双室模型静注给药,time,X0：给药剂量； Xc: 中央室的药量；Xp：周边室的药量k12为药物从为中央室向周边室转运的一级速度常数

28、k21为药物从周边室向中央室转运的一级速度常数 k10为药物从中央室消除的一级速度常数,1.模型示意图：,二、双室模型静注给药,2. C-t关系式,二、双室模型静注给药,分布速度常数，快配置速度常数消除速度常数，慢配置速度常数，：混杂参数k12, k21, k10: 模型参数,二、双室模型静注给药,3. ，与k12, k21, k10的关系：,求B和。一般 ，当t充分大时，Aet0，C = A e t + B et可简化为：C = B et两边取对数，得：根据斜率和截距可求得 和B 。,4. 基本参数、A、B的求算：,二、双室模型静注给药,二、双室模型静注给药,求 和 A 。将曲线前相各时间点

29、代入直线方程, 求出外推浓度值C，以实测浓度C减去C，得残数浓度Cr，Cr = C C = A et, 两边取对数，得：根据斜率和截距可求得 和 A 。,二、双室模型静注给药,残数法求基本参数示意图,t1/2=0.693/ t1/2 =0.693/ C0 = A + B = X0/VC,二、双室模型静注给药,5. 模型参数及其他参数的求算：,1.模型的建立,三、双室模型静脉滴注给药,三、双室模型静脉滴注给药,2. 滴注过程血药浓度-时间关系式,三、双室模型静脉滴注给药,3.停滴后血药浓度-时间关系式,C = Ret + Set,三、双室模型静脉滴注给药,三、双室模型静脉滴注给药,4. 稳态血药

30、浓度(Css)的求算,k0 = Css V ,当药物的总表观分布容积(V)、总消除速度常数()已知后，可根据临床所要求的理想血药浓度(Css)，计算所需要的静脉滴注速度(k0)。,5. 总表观分布容积V的求算,三、双室模型静脉滴注给药,四、双室模型血管外给药,1. 模型的建立,2. 血药浓度与时间的关系,四、双室模型血管外给药,3. 基本参数ka， ，N，L和M的求算,根据尾端血药浓度数据求和M。通常ka ，又因为，因此当t充分大时， 和et均趋于零，,取对数得：,由斜率和截距即可求出和M。,四、双室模型血管外给药,四、双室模型血管外给药,根据第一残数浓度求和L。将尾端直线外推求出曲线前相不同

31、时间对应的血药浓度，以实测血药浓度C减去外推浓度值C，得到第一残数浓度Cr1，Cr1 = Ne-kat+ Let。 通常，ka，当t 较大时，e-kat 0，则上式简化为Cr1 = Let 。取对数得：,根据第一残数线的斜率和截距求得和L。,根据第二残数浓度求ka和N。以第一残数线尾段直线方程lgCr1-t外推在第一残数曲线前相的浓度值Cr1，用Cr1减去残数曲线前相相应时间点的浓度值Cr1，得到第二残数浓度Cr2 ，方程为：,取对数得：,根据第二残数线的斜率和截距求得ka和N。,四、双室模型血管外给药,残数法求算血管外给药双室模型基本参数示意图,4. 模型参数及其他参数的求法,k12 = +

32、 k21 k10,转运速度常数k12，k21及k10的求算,四、双室模型血管外给药,中央室表观分布容积VC的求算,总表观分布容积V的求算,四、双室模型血管外给药,半衰期的求算,吸收相半衰期,分布相半衰期,消除相半衰期,四、双室模型血管外给药,血药浓度-时间曲线下面积AUC的求算,总体清除率,四、双室模型血管外给药,五、隔室模型的判别,影响隔室判别的因素给药途径；药物的吸收速度；采样点及采样周期的时间安排；血药浓度测定分析方法的灵敏度等。,1. 作图法,五、隔室模型的判别,2. 参差平方和判据,3.权重参差平方和判据(W=1, 1/C, 1/C2),SUM与Re越小，拟合越好,五、隔室模型的判别

33、,4. 拟合度r2判据,r2值越大，拟合越好,五、隔室模型的判别,5. AIC判据(Akaikes information criterion) AIC = N ln(Re) + 2P N = 数据组数 参数个数P = 隔室数 2 AIC越小，拟合越好；AIC判据更为常用。,五、隔室模型的判别,6. F检验,自由度df=数据对数-参数个数PF值F(临界值)，则模型2优于模型1,五、隔室模型的判别,模型的判别不取决于药物本身，由药物动力学数据决定，各种判据综合判别。动力学数据处理程序： 3P87 DAS WinNonlin NONMEM,五、隔室模型的判别,第十章 重复给药,本章要求,1掌握多剂

34、量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。2掌握从单剂量给药的血药浓度-时间方程式转变为重复给药后方程式的方法。3熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。4了解间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计算。,重复给药有两种情况 7 t1/2 实质上是单剂量给药 较小 药物在体内不断积累，经过一定时间达到稳态，规定在“等剂量、等间隔”的条件下讨论,第一节 血药浓度与时间的关系,一、单室静注二、单室模型间歇静脉滴注给药三、单室模型血管外给药四、双室模型重复给药五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度,(一)多剂量函数 相同剂量、相等给药间隔第一次静脉注射(

35、0t) t=0，体内最大药物量 t=，即经过一个给药周期时，体内最小药物量,一、单室静注,第二次给药体内最大药物量为体内最小药物量为,第三次给药体内最大药物量为体内最小药物量为,第n次给药体内最大药物量为体内最小药物量为令：,(二)重复给药血药浓度与时间的关系,单剂量：C=C0e-kt,(0t),(三)稳态血药浓度,(四)稳态最大血药浓度稳态时，t=0时血药浓度最大,(五)稳态最小血药浓度达到稳态后，t=时，血药浓度最小,(六)坪幅坪浓度的波动幅度,(七)达坪分数n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数,二、单室模型间歇静脉滴注给药,(一)间歇静脉滴注给药的特点每次固定滴注时间T，

36、然后停止滴注-T时间，给药间隔时间为，如此反复进行。在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到达到稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。,(二)静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 第1次滴注过程中,第2次滴注过程中,第n次给药，推得函数r为,(三)稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时(0tT)的血药浓度Css为,达稳态(n)停止滴注给药后t时的血药浓度 为,(四)稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度,若以 和 作为治疗浓度的上、下限范围，则根据此式，当T与k恒定时，

37、对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔的取值应小 。,三、单室模型血管外给药,(一)血药浓度与时间的关系,单剂量,Time-concentration curve of continuous administration drug,Change of Css（稳态浓度） Drug concentration of steady state in blood Dosing rate equals rate of elimination after 4-5tdrug concentration relatively exhibits steady level (concentration,Css)

38、, also it was called as plateau(坪值）,(二)稳态血药浓度,当n时,(三)稳态达峰时与稳态最大血药浓度,单剂量, kak,单剂量,(四)稳态最小血药浓度,ka k，在时吸收基本完成， 0，则,(五)达坪分数,因为ka k，在时吸收基本结束，故,四、双室模型重复给药,(一)重复给药血药浓度与时间关系静脉注射血管外给药,(二)稳态血药浓度静脉注射血管外给药,五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度,适用于线性动力学特征的药物前提：每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用每个给药间隔内药物吸收的速度与程度以及平均全身清除率相同 一次给药后，血药浓度-时间曲线图有比较完

39、整的性质优点：该法不需作动力学模型假设可估算剂量间隔相等及剂量间隔不相等的重复给药,第二节 平均稳态血药浓度,多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内(t = 0)，血药浓度-时间曲线下面积除以间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度,注： 不等于 的算术平均值或几何平均值,一、单室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度三、给药第 n 次的平均血药浓度,一、单室模型平均稳态血药浓度,(一)静脉注射给药平均稳态血药浓度,t1/2/称为给药频数。若t1/2=，则,(二)血管外给药平均稳态血药浓度,二、双室模型平均稳态血药浓度,双室模型静注给药双室模型血管外给药,三、给药第 n 次的平均血药浓

40、度,第三节 重复给药体内药量的蓄积 血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积二、血药浓度波动程度,一、重复给药体内药量的蓄积,蓄积系数： 又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R表示。,1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示,单室静注,单室血管外给药,若kak, 且 值较大，则,2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示,单室静注,当=1/2 t1/2时，R=3.4当=t1/2时， R=2 当=2 t1/2时， R=1.33 R,单室血管外给药,若kak, 且值较大，则,单室静注,3以稳态最大血药浓度与第一次给药后

41、的最大血药浓度的比值表示,4.以达稳态时体内平均药量与剂量计算蓄积程度,单室静注,二、血药浓度波动程度,(一)波动百分数稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差，与稳态最大血药浓度的百分比,(二)波动度(DF)稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值，用DF表示。,DF=k,(三)血药浓度变化率稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与稳态最小血药浓度的百分数，即,波动程度评价缓控释制剂的重要质量指标之一,第十一章 非线性药物动力学,本章要求：掌握非线性动力学的特点及识别熟悉可能存在非线性动力学特征的体内过程 掌握非线性药物动力学的动力学方程 熟悉非线性动力学求参数的方法,主

42、要内容,一、非线性药物动力学现象二、非线性药物动力学特点与识别三、非线性药物动力学方程 四、血药浓度与时间的关系五、参数的求算,一、非线性药物动力学现象,线性动力学血药浓度与剂量呈正比 AUC与剂量呈正比t1/2、k、V、Cl与剂量无关,非线性动力学Dose-dependant PK动力学参数与剂量有关存在饱和现象,注：图中实线表示非线性，虚线表示线性,一、非线性药物动力学现象,与药物代谢有关的可饱和的酶代谢过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和的载体转运过程；与药物分布有关的可饱和的血浆/组织蛋白结合过程；酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。,一、非线性药物动力学现象,特点：药物消除为非一级动力

43、学，遵从米氏方程消除半衰期随剂量增大而延长，剂量增加至一定程度时，半衰期急剧增大AUC和C与剂量不成正比动力学过程可能会受到合并用药的影响代谢物的组成比例受剂量的影响,二、非线性药物动力学特点与识别,识别：静注高中低不同剂量，lnC-t几条曲线平行为线性动力学，反之为非线性动力学以(C/X0)-t作图若明显不重合，即为非线性PK比较不同剂量下t1/2、k、Cl是否一致,二、非线性药物动力学特点与识别,为血药浓度在t时间的下降速率，表示消除速率的大小 Vm为药物在体内消除过程中理论上的最大消除速率；Km为Michaelis常数，是指消除速率为最大消除速率一半时的血药浓度，,1. Michaeli

44、s-Menten方程,三、非线性药物动力学方程,2. Michaelis-Menten方程的动力学特征,为零级速率过程,为一级速率过程,三、非线性药物动力学方程,四、血药浓度与时间的关系,五、非线性动力学参数的求算,Lineweaver-Burk方程式：,Hanes-Woolf方程式：,Eadie-Hofstee方程式：,1. Km及Vm的求算：根据-dC/dt 求算,Km及Vm的估算-举例,Km=0.1 g/mLVm=0.5 g/(mL h),Km=5 mol/ml Vm=3 mol/(mLmin),Km及Vm的估算-举例,五、非线性动力学参数的求算,1. Km及Vm的求算-根据不同给药速度

45、R与Css计算,以Css对Css/R作图或回归，截距为Km，斜率为以R对R/Css回归，截距为 ，斜率为 Km,(2)直接计算：,R1和R2分别为给药速度Css1和Css2分别为对应的稳态血药浓度,(1),Km求得后，代入原方程可求出 Vm,清除率Cl,2. 其他动力学参数的求算,当CKm时, Cl与C成反比当KmC时, Cl与C无关,五、非线性动力学参数的求算,生物半衰期t1/2,当CKm时, t1/2=C/(2Vm)当KmC时, t1/2=0.693Km/Vm,2. 其他动力学参数的求算,五、非线性动力学参数的求算,当X0 /(2V) Km ，即剂量较大时，AUC与剂量的平方成正比。剂量的少量增加，会引起AUC较大幅度增加。,2. 其他动力学参数的求算,五、非线性动力学参数的求算,药时曲线下面积AUC,稳态血药浓度,2. 其他动力学参数的求算,当增加剂量时，稳态血药浓度的升高幅度高于正比例的增加程度。,五、非线性动力学参数的求算,注意：非线性药物动力学对于临床用药安全性和有效性有较大的影响。首过代谢、代谢、结合、排泄等任何过程被饱和，产生非线性动力学，都会导致显著的临床效应和毒副作用，中毒后的解毒过程也会较缓慢。大多数药物在治疗剂量范围内，一般不会出现非线性动力学现象，但由于患者的生理病理情况如肝功能损害、肾衰竭等，可能会发生在治疗剂量范围内出现非线性动力学现象的情况。,