继发性甲旁亢治疗新选择ppt课件.ppt

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1、,慢性肾脏病正成为全球性健康问题,继发性甲状旁腺功能亢进,CKD患者最常见的并发症之一特征表现为为高PTH血症、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱以及由此而带来的肾性骨病和血管钙化的一系列临床综合征参与CKD的进展，同CKD的心血管事件发生率与死亡率密切相关,慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱血清生化学指标变化的临床分析，2010,研究方法：2008年11月至2009年2月住院的56例CKD4期、5期及长期血液透析（5年以上）三组不同分期的慢性肾功不全患者清晨空腹抽血化验血清钙、磷、iPTH、bAP、TRACP，并行骨密度检查。,CKD患者中MBD发病率,长期血液透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症的流行病学分

2、析.中日友好医院肾病中心，2008.,截止2006年血液透析患者SHPT发病率达57.9%,比较各国血清PTH值水平 DOPPS 4 (2009-2011)* ,* 资料来源于各国患者初始横断面交叉研究；血钙值为白蛋白校正后的数值,比较DOPPS 4的中国数据与国外数据，显示中国患者中iPTH水平普遍偏高。超过70%的患者 PTH 150pg/ml，其中约20%的患者PTH 600pg/ml。,PTH水平与死亡的关系,增加的甲状旁腺素水平为何与减少的存活相关？主要与其加速动脉粥样硬化、动脉钙化，增加了心血管疾病和死亡有关。,Kidney Int 2010,78:S10-21,Figure 4

3、|A comparison between survival predictability of serum parathyroid hormone (PTH) (as shown in Figure 2) and serum alkaline phosphatase in dialysis patients.,Figure 2 | The U-shaped association between serum intact parathyroid hormone (PTH) and survival in 58,058 maintenance hemodialysis patients ove

4、r 2 years (adapted from Kalantar-Zadeh et al.15). KDOQI, Kidney Disease Outcome Quality Initiative; MICS, malnutritioninflammation complex; VDRA, vitamin D receptor activator,2014-04 全国血液净化会议发表,中国血液净化病例信息登记系统数据显示：中国血透患者钙-磷-PTH治疗达标率均较低。,继发性甲状旁腺功能亢进,一个虽被认识但尚未被充分重视的问题,活性维生素D3的应用应控制在最佳用药剂量,SHPT的常用治疗,手术治

5、疗（PEIT，PTx） 手术并发症: 喉返神经损伤 手术切除不完全,近期内复发 全切后移植片成活不满意, 造成低PTH,根据第55次日本透析医学会学术集会晚间研讨会昭和大学横滨市北部医院 绪方浩显先生发表讲话改编,SHPT目前药物治疗方案,现有药物治疗方案缺陷：存在导致血Ca、P浓度升高的问题,Keitaro Yokoyama: Japanese Journal of Clinical Dialysis 22 (1), 7-14, 2006/Shohei Nakanishi: CLINICAL CALCIUM 17 (1), 88-92, 2007,PTX并发症,喉返神经损伤手术切除不完全,近

6、期内复发全切后移植片成活不满意,造成低PTH低钙血症,治疗现状总结,随着中国CKD患者和透析患者不断增加 相比较西方国家，中国透析患者钙磷异常和高iPTH发生率更高继发性甲旁亢和血管钙化在中国患者中更常见。现有治疗CKD-MBD药物常有导致血钙血磷浓度升高的临床问题， 而具有治疗继发性甲旁亢适应症的药物匮乏，甲状旁腺切除术 也因并发症等客观原因未得到普及。继发性甲旁亢患者的早期诊断和早期适当治疗将带来更好的预后，并减轻社会的经济负担。,对新药的迫切性可见一斑,为治疗SHPT，原美国NPS公司研发了盐酸西那卡塞，后由安进公司收购并申报用于治疗CKD透析患者伴发的SHPT，以及甲状旁腺癌的高钙血症

7、。,盐酸西那卡塞在日本的开发史,* JSDT guideline* Cinacalcet,*,*,(operations),Tominaga Y et al,Total annual number of initial PTx for 2HPT from 2004-2011,西那卡塞使得日本的甲状旁腺切除术数量直线递减！,Source: Japan: JSDT 2011 statistical survey China: CNRDS 2012 (Chinese National Renal Data System 2012) / Kong et al. BMC Nephrology 2012

8、(n=1,711 HD pts) Taiwan: USRDS ADR 2012 / Taiwan Society of Nephrology Korea: KSN ESRD registry 2011 & 1)CRC ESRD 2010 (Korea Clinical Research Centre for End Stage Renal Disease) Hong Kong: Hong Kong Renal Registry 2012 Thailand: Thailand Renal Replacement Therapy Registration Report 2010 / Thai Re

9、commendation Guideline 2009 Malaysia: 19th Report of Malaysian Dialysis & Transplant Registry Singapore: USRDS ADR 2012 / Singapore Renal Registry 2008,日本继发性甲旁亢的发病率也明显低于亚洲其他国家,2003,2009,2012,Guidelines:,Confidential. Internal Use Only.,协和发酵麒麟（中国）制药有限公司上市新药-盐酸西那卡塞片(盖平)唯一显著降PTH/降钙/降磷/降钙磷乘积的拟钙剂,PTH,钙,磷

10、,钙x磷,盐酸西那卡塞片(盖平)海外上市情况全球60多个国家和地区已经上市海外的商品名举例：Sensipar：用于美国/加拿大/澳大利亚/新西兰和南非Mimpara：用于50个欧洲、亚洲和非洲等国家Regpara：用于以下5个国家和3个地区：日本、韩国、新加Regpara：坡、马来西亚、泰国、中国台湾、中国香港和中Regpara：国澳门,开发史,盐酸西那卡塞片-盖平全球60多个国家和地区已经上市,盐酸西那卡塞在全美医疗处方药物保险计划:,ESRD中费用排名第2,药品名称,盖平的基本信息(名称/包装/价格等),药品规格、成份,前 后 侧,药品包装、价格,作用机制（概要）,钙离子结合甲状旁腺钙受体

11、细胞外结构域， 降低甲状旁腺功能，从而抑制PTH分泌。,钙受体,甲状旁腺细胞,钙离子,甲状旁腺细胞,甲状旁腺细胞,Regpara,PTH,PTH,甲状旁腺细胞内PTH分泌和合成加快。,西那卡塞结合甲状旁腺钙受体的跨膜结构域，抑制PTH分泌，与钙离子作用机制相似。,Nobuo Nagano: Journal of Japanese Association of Dialysis Physicians 21(2), 300, 2006,盐酸西那卡塞作用机制,Colloton M. et al.; Kidney Int 67, 467-476, 2005Mizobuchi M. et al.; J

12、Am Soc Nephrol 15, 2579-2587, 2004Rodriguez ME. et al.; Am J Physiol Renal Physiol 292, F1390-F1395, 2007,西那卡塞通过结合至甲状旁腺细胞表面钙受体的跨膜域并转移拟钙信号至细胞中，从而抑制PTH分泌,与VD不同，西那卡塞能即刻降低PTH分泌,通过VDR抑制PTH的合成,血液PTH水平的降低需要数天,血液PTH水平的降低需要几分钟,VD制剂,西那卡塞,抑制,钙离子受体,PTH生物合成,PTH分泌,通过钙受体抑制PTH的分泌,维生素D制剂的主要作用机制,西那卡塞的主要作用机制,模式图,甲状旁腺细

13、胞,药代动力学简介,血液浓度升高呈现剂量依赖性 (Cmax, AUC)。无论剂量大小，约 4-6 小时达到最大血药浓度 (Tmax)。 透析的影响很小。 重复给药可达到稳定状态，无药物蓄积。Regpara主要在肝脏代谢（CYP3A4，1A2，2D6）。经肾脏以一种代谢产物的形式经尿液排泄。药物相互作用涉及到酶抑制。由于Regpara的高血浆蛋白结合率（约94-97%），很难通过透析去除。Regpara受食物影响很小。,初始剂量：25mg/d维持剂量：口服25-75mg/d剂量调整间隔：每3周或更长时间剂量调整剂量：每次25mg剂量上限：100 mg,用法用量,可能会出现低钙血症，服药期间需注意

14、血钙浓度：,治疗开始时,血Ca值低下时,增量/重新给药时,大于2.2mmol/L以上时,小于2.1mmol/L,小于1.9mmol/L,2.1mmol/L以上时,开始给药,不要增加给药剂量（必要时可以减量）,立即停药,1.考虑加用钙剂或VD制剂2.应给予心电图检查,当停用本药以后：停药后，血PTH和血清Ca水平将上升；因此在停药后，需特别注意这些数值的变化。,盖平使用方法-血钙浓度注意事项,用药期间指标监测时机和频率,用药期间指标监测时机和频率,药物不良反应,在日本批准时573例安全性评价对象中，发现393例（68.6）不良反应（包括临床检查值异常）。其中主要的不良反应为恶心呕吐124例（21

15、.6）、胃部不适107例（18.7）、食欲不振56例（9.8）、腹胀34例（5.9）等消化系统症状，低钙血症血清钙降低84例（14.7）、QT间期延长33例（5.8）。,34,来源：T. Date，P126，“透析治疗下”：123-132，2009，部分改动,减轻盖平胃肠道反应措施-1,西那卡塞引起恶心和呕吐，可能由胃肠动力被抑制所致。此推测与透析日胃肠充血增加时胃肠道副作用发生率降低的临床观察一致。,Haruyama and Nagano, Jin to Toseki70: 301-306, 2011,35,来源：Schaefer RM，临床肾病学 70：126 2008,西那卡塞最易发生恶

16、心呕吐（21 周）的给药时间（n=620*）* 49例患者未提供最易发生恶心呕吐的给药时间,减轻盖平胃肠道反应措施-2,严重不良反应（1）低钙血症,低钙血症（血清钙降低）（13.7）由于发生低钙血症时会导致QT间期延长、麻痹、肌肉痉挛、情绪低落、心律不齐、血压下降等临床症状，因此需在本品的给药初期阶段及剂量调整阶段每周测定1次血清钙浓度、在维持期至少每2周测定1次血清钙浓度。出现低钙血症等症状时，应立即检测血清钙浓度，并酌情使用钙剂或维生素D制剂。且根据情况可减少给药剂量或停用本品（参照注意事项用法用量方面的注意事项）。,确保在开始治疗的时候血清钙水平不偏低 (指导值: 9.0mg/dL) 在

17、开始使用本品治疗和调整剂量的时候要每周检测一次血清钙水平。 在使用本品维持治疗期间，至少每2周检测一次钙水平。,监测血清钙水平：,如果血清钙水平下降至 8.4mg/dL:,(内部数据),Regpara给药造成的低钙血症和血清钙水平下降的纠正措施,禁用/慎用,以下患者禁用对本药成分有过敏既往史的患者。 以下患者慎用低钙血症患者（可能会导致低钙血症的恶化）有癫痫发作风险或有癫痫既往史的患者（有报道在国外临床试验中，在有癫痫既往史患者中可见癫痫发作的病例）肝功能异常患者（本品通过肝脏代谢，因此肝功能异常患者的药物暴露量会增加）消化道出血或有消化道溃疡继往史的患者（有症状恶化或复发的可能）,孕妇及哺乳

18、期妇女用药,不推荐对孕妇及可能怀孕的妇女使用本品；哺乳期妇女应尽量避免使用本品。,儿童用药,对低出生体重儿、新生儿、婴幼儿以及儿童用药的安全性尚未确立（无使用经验）。,老年用药,由于65岁以上患者较65岁以下患者其不良反应（特别是QT间期延长）的发生率呈增高的趋势，因此发现不良反应时应及时减少剂量或及时停药。,药物过量,药物过量时可导致低钙血症；一旦发生或可能发生低钙血症时，应考虑使用钙剂静脉给药。,由于本药蛋白结合率高，所以血透不能作为药物过量时的有效处理措施,中国慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导建议当血钙大于正常值时，建议拟钙剂+VD或单用拟钙剂治疗SHPT,单用拟钙剂或联合维生素D及其类

19、似物,Ca：8.4mg/dL,盐酸西那卡塞与小剂量VD联合疗法推荐,透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症治疗指南2011 http:/,盐酸西那卡塞与小剂量VD联合疗法推荐,透析患者继发性甲状旁腺功能亢进症治疗指南2011 http:/,西那卡塞给药35周后,西那卡塞给药35周后,给药前,给药前,Velasco N., et al., Nephrol Dial Transplant 21:1999, 2006,钙化：外周小动脉栓塞、纤维化、炎症、局部坏死等所致,西那卡塞可降低PTH、Ca和P，因此治愈了钙过敏,病例：西那卡塞可降低Ca x P，可治愈异位钙化,西那卡塞给药4个月后,给药前,Moha

20、mmed I., et al., Nephrol Dial Transplant October 2, 2007,病例：西那卡塞可降低PTH水平，治愈异位钙化病例,西那卡塞给药1年后,给药前,Mohammed I., et al., Nephrol Dial Transplant Ovtober 2, 2007,西那卡塞可降低PTH水平，肿瘤样钙化消退,西那卡塞（30-60mg)给药6个月后iPTH 350 pg/mLCaP 60 mg2/dL2,给药前iPTH 1,500 pg/mLCaP 100 mg2/dL2,Zerbi S., et al., J Clin Endocrinol Metab 93:1121, 2008,由于PTH、Ca和P降低，结节状钙化消失,西那卡塞给药后，巨大钙化消失,Reference: Nagano N, Clinical Endocrinology 2007; 39-44,药物,血液指标,盖平是唯一降iPTH, 钙，磷，钙磷乘积的药物,盐酸西那卡塞,提供全新的治疗手段各国指南中有关SHPT的4个关键目标(PTH, Ca x P, Ca, and P)的更佳达标减缓SHPT进程和动脉&心脏钙化增加骨密度或减少骨质流失，越早使用越能规避PTX和死亡风险。 更好的 QOL & 更好的预后生活,Thank you !,