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1、本章学习要求:,掌握经皮吸收制剂的概念、特点、基本组成和分类。 掌握经皮吸收制剂中药物的经皮吸收影响因素。 熟悉经皮吸收制剂的常用材料和制备方法。,第一节 概 述,一、概念: 1.概念: 经皮给药系统或称经皮治疗系统(TDDS, TTS) 是指经皮肤敷贴方式用药,药物透过皮肤由毛细血管吸收进入血液循环达到有效血药浓度,并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。,第一节 概述,2.类型:广义:软膏剂、硬膏剂、巴布剂、贴剂、气雾剂、喷雾剂狭义: 贴剂,第一节 概述,3.特点:优点:(1)避免了肝脏首过效应、胃肠道降解失活、药物对胃肠道的毒副作用。(2)延长作用时间,减少用药次数。(3)维持恒定血
2、药浓度,避免口服给药引起的血药浓度峰谷现象,降低毒副作用。(4)使用方便,可以随时中断给药,改善病人用药的顺应性。,第一节 概述,缺点:(1)不适合剂量大或对皮肤产生刺激的药物;(2)不适合起效要求快的药物;(3)个体差异和给药部位影响吸收;,第一节 概述,4.结构:,第一节 概述,5.类型:,背衬层,药物黏胶层,防黏层,(1)黏胶分散型:药物分散在压敏胶(骨架、贮库、控释材料),铺于背衬材料上。,可制成多层不同浓度的含药压敏胶,第一节 概述,(2)周边黏胶骨架型:药物释放受骨架组成与药物浓度影响。骨架:亲水性聚合物(PVA、PVP、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺),背衬层,黏胶层,含药骨架,防黏层,
3、第一节 概述,(3)储库型:高分子材料将药物和透皮吸收促进剂包裹,可在控释膜表面涂加一定剂量药物缩短用药后时滞。 若控释膜损坏,造成药物大量释放,引发严重毒副作用。,二、经皮给药制剂常用材料,1.压敏胶(黏附、载体、控释)要求:对皮肤无刺激、不致敏;具有 足够的黏附力;良好的生物相容性和防水性能;聚异丁烯类压敏胶 聚丙烯酸酯压敏胶 硅橡胶压敏胶,2.背衬材料、防黏材料与药库材料 背衬材料:支持药库或压敏胶,对药物、溶剂、水分、光线有较好的阻隔性能;有一定的强度支撑给药系统;良好的柔软性、稳定性,不与药物发生反应。常用:聚对二苯甲酸二乙酯、聚乙烯、聚苯乙烯、复合铝箔膜等,二、经皮给药制剂常用材料
4、,二、经皮给药制剂常用材料,防黏材料 :硅化聚酯薄膜、铝箔-硅纸复合物、聚乙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚四氟乙烯等高聚物药库材料:软膏、水凝胶(卡波姆、HPMC、PVA),3.骨架材料:特点:高分子材料物理化学稳定性好,不与药物反应;有适当的释放速率;稳定的吸留药物;对皮肤无刺激;高温高湿条件下能保持结构与形态的完整。常用:PVA、硅橡胶、丙烯酸树脂、压敏胶,二、经皮给药制剂常用材料,4.控释膜:EVA聚乙烯膜多孔聚乙烯膜多孔聚丙烯膜。,二、经皮给药制剂常用材料,硬膏剂,具有粘性而供外贴的制剂。由药物和适当的粘性基质混合而成。常均匀涂布在棉布或其他裱背材料上,有时在裱背材料面上穿许多小孔。贴于皮
5、肤后,在体温下渐渐发挥药效。常用的有胶布(即橡皮膏)和膏药(如伤膏药)等。,巴布剂,巴布剂是一种外用贴膏剂,在日本有较久的应用历史。系药材提取物、药材或/和化学药物与适宜的亲水性基质混合后,被涂布在背衬材料上制成的贴膏剂,由背衬(常用无纺布、弹力布)、膏体、防黏膜(膏体表面的隔离膜)组成。,一、皮肤的基本生理结构 1. 角质层2. 活性表皮 3. 真皮和皮下脂肪组织: 4. 皮肤附属器:毛囊、汗腺、皮脂腺等,第二节 药物经皮吸收的途径,表皮层,毛细血管、淋巴、神经,二、药物在皮肤内的转移,二、药物在皮肤内的转移,1.药物角质细胞间类脂双分子层活性表皮真皮毛细血管体循环 2.药物角质层细胞活性表
6、皮真皮中毛细血管体循环 3.药物皮肤附属器毛细血管体循环,速度快、面积小、药物先经此途径吸收;适合离子型药物及水溶性大分子,药物通过皮肤的途径,药物从介质中释放,表面皮脂层,通过表皮,通过附属器,角质层,毛囊、皮脂腺,汗腺,细胞内,细胞间,活性表皮,真 皮,毛细血管吸收,三、影响药物经皮吸收的因素 一)生理因素:1. 皮肤的水合作用:水合程度高,药物渗透性增加 2. 角质层的厚度:与用药部位、年龄、性别等多种因素有关 3. 皮肤条件:角质层受损、某些皮肤病、皮肤温度等 4. 皮肤的结合与代谢:酶含量少、血流量低,首过效应小,2.药物的理化性质分配系数与溶解度:油、水中均较好分子大小:分子量50
7、0分子形状与立体结构:线性pKa :表皮4.2-5.6,调节TDDSpH熔点:小(溶解度的对数与熔点的倒数成正比)分子结构:与角质层类脂形成氢键,3.剂型因素与药物的性质 剂型:半固体骨架基质:亲和力pH:解离药物浓度与面积:适当透皮吸收促进剂,四、 促进药物经皮吸收的方法,一)使用经皮吸收促进剂(化学方法) 渗透促进剂(penetration enhancers):是指能加速药物渗透穿过皮肤的物质。 应具备条件: 1.对皮肤及机体无药理作用、无毒、无刺激及无过敏反应; 2. 应用后立即起作用,去除后皮肤能恢复正常的屏障功能; 3. 不引起体内营养物质和水分通过皮肤损失; 4. 不与药物及其它
8、附加剂产生物理化学作用; 5. 无色、无臭;,常用促渗剂分类: 有机溶剂类:乙醇、丙二醇、醋酸乙酯、DMSO、DCMS; 有机酸、脂肪醇:油酸、亚油酸、月桂醇 氮酮类及其同系物: 表面活性剂:阳离子阴离子非离子、卵磷脂 角质保湿及软化剂:尿素、水杨酸、吡咯酮类 贴烯类:薄荷醇、樟脑、柠檬酸等,二)促进药物经皮吸收的新技术(物理方法) 1.离子导入:离子型和大分子多肽类药物 药物透过量与电流强度、电场持续时间、药物解离程度、电极有关2.超声导入:高能量和高穿透率的超声波,适用范围广。3.微针:通过机械作用在角质层上形成直径为微米级的小洞。,三)药剂学方法 微米或纳米级药物载体,如微乳、脂质体、纳
9、米粒等。,五、药物经皮渗透的实验方法,(一)实验薄膜人的皮肤;动物皮肤(去毛),(二)实验装置立式:贴剂、软膏、凝胶体外释放,(二)实验装置卧式:药物渗透性试验,用于选择药物及透 皮吸收促进剂,(三)介质扩散液:药物饱和水溶液,少量药物结晶接受液:生理盐水、pH7.4磷酸盐缓冲液防腐剂,第四节 经皮吸收制剂的制备,一、制备(一)黏胶分散型,(二)周边黏胶骨架型,第四节 经皮吸收制剂的制备,药物,含药胶,背衬膜,成品,保护膜,凝胶,包装,亲水胶、水、丙二醇,加热,浇铸,冷却,圆片,切割,压敏胶,(三)储库型,第四节 经皮吸收制剂的制备,混合,药物混悬液,成品,药物,混悬介质,定量注入,成型,包装,保护膜,背衬膜,控释膜,压敏胶,二、举例,(一)芬太尼贴剂储库层:芬太尼 14.7mg 乙醇 30% 水 适量 羟乙基纤维素 2.0% 甲苯 适量背衬层:复合膜限速膜:EVA压敏胶:聚硅氧烷压敏胶防黏层:硅化纸,潜溶剂,
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