孕激素的临床应用 课件.ppt

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1、孕激素的临床应用,山东大学齐鲁医院,1,一、内源性孕激素的来源,非孕期颗粒黄体细胞泡膜黄体细胞孕期妊娠黄体：妊娠早期滋养层：孕69周后主要来自胎盘合体滋养细胞,2,二、孕激素的生理作用,主要作用：雌激素拮抗使增殖期子宫内膜转化为分泌期通过负反馈调节，影响垂体促性腺激素的分泌维持妊娠乳腺： 与雌激素协同促进乳房发育其它作用体温调节水钠调节,3,基础体温、激素水平与子宫内膜,114 28,基础体温垂体激素卵巢激素卵巢内膜,卵泡,黄体,雌激素,孕激素,FSH,LH,月经卵泡期排卵期黄体期月经,天数,4,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,

2、天然孕激素天然存在,人工合成孕激素结构与孕酮或睾酮相关,三、孕激素的分类,17-羟基孕酮,19-去甲睾酮,醋酸甲羟孕酮 (MPA) 醋酸甲地孕酮醋酸环丙孕酮,甾烷 甲基炔诺酮 诺孕酯 孕二烯酮,19-去甲孕酮,曲美孕酮,雌烷炔诺酮 = 醋酸炔诺酮 (NETA)烯丙雌醇,黄体酮,逆转孕酮 地屈孕酮,孕激素,5,孕激素制剂种 类 性 能 制剂规格 作用持续时间 雌素活性 雄素活性 抗雌素 抗雄素天然孕酮 黄体酮 针剂10mg/支 1天 20mg/支 微囊型孕酮 口服制剂100mg/片 1天效能为剂量的1/10孕酮衍生物 甲羟孕酮 片剂2mg,100mg/片 1-3天 (安宫黄体酮) 针剂150mg

3、 1-4天 甲地孕酮 片剂1mg/片 1-3天 (妇宁片) 氯地孕酮 片剂2mg/片 6mg/片 已酸孕酮 弱 弱 针剂125mg/支 10-14天 醋酸环丙孕酮 片剂1mg/片19去甲睾酮衍生物 炔诺酮 弱 片剂 0.625mg/片 1-3天 (妇康片) 18甲基炔诺酮 片剂0.3mg/片 1-3天 异炔诺酮 片剂2.5mg/片 5mg/片 1-3天,6,天然孕激素生产,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡,地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应,专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵,7,孕激素的结构比较

4、黄体酮和地屈孕酮,Schindler et al Maturitas 46, Suppl. 1, 87, 2003,地屈孕酮,黄体酮,碳原子6-7之间多了一个双键9、10位碳原子上的氢原子和甲基与天然孕激素反向,8,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,地屈孕酮与醋酸甲羟孕酮（ MPA）比较,醋酸甲羟孕酮(MPA),CH3,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.,9,CH3,O,?,10,O,OH,C,CH,地屈孕酮与炔诺酮比较,炔诺酮,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S

5、16.,地屈孕酮,CH3,CO,CH3,CH3,O,H,10,黄体酮和孕激素类药物的生物活性,Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S/-S16,P: 孕激素活性 Anti-E:抗雌激素活性 E:雌激素活性 A:雄激素活性 GlucoC: 糖皮质激素活性 Anti-MC:抗盐皮质激素活性,11,各种孕激素的生物学活性比较,12,各种孕激素的生物学活性比较,13,非绝经期妇女子宫内膜分泌期观察到的理想形态学评分,总体形态学评分,不使用孕激素,炔诺酮,dl-甲基炔诺酮,醋酸甲羟孕酮,地屈孕酮,孕酮,孕激素有效促使绝经期女性子宫内膜转入分泌期,14,达芙通

6、用药后 子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）,15,达芙通用药后 子宫内膜形态图（2）,中晚分泌期 间质蜕膜样细胞（HE 200倍）,16,King RJ, Whitehead MI Fertil Steril. 1986 Dec;46(6):1062-6.,比较不同的口服孕激素促使子宫内膜达到分泌期的剂量,17,1. Schindler AE et al. Maturitas 2003; 46SI:S7-S16.2. Cagnacci A et al. Maturitas. 2004;48:456-462.,常用孕激素制剂的差异,18,地屈孕酮药理学特征20mg

7、/d不影响内源性血浆孕酮水平,Balasch J, Vanrell J, Rivera F et al. Fertil Steril 1980;34(1):21-23.,-8 -6 -4 -2 0 2 4 6 8 10 12 14 16,20151050,时间（天数）,孕酮的血药浓度（ng/ml）,排卵,月经,达芙通20mg/d 对照组,推荐剂量范围内，不抑制女性排卵, 无升BBT作用,19,四、孕激素的基本用法,单孕激素 雌、孕激素序贯疗法 雌、孕激素联合周期法 雌、孕激素联合连续法,20,各种HT方案的示意图,使用雌激素 使用孕激素,A 连续序贯法,B 周期序贯法,C 连续联合法,D 周期

8、联合法,21,五、孕激素的临床应用,功血 闭经和月经失调 黄体功能不足 痛经 子宫内膜增生症及内膜息肉 先兆流产和习惯性流产 子宫内膜异位症 经前期综合征 辅助生殖治疗 围绝经期激素补充治疗,22,月经初潮后的最初2年,50-80%为无排卵周期 部分排卵周期 排卵周期 围绝经期：约20的绝经过渡期妇女出现无排卵功血。,Caruso-Nicoletti M et al. Ital J Ped 2003; 29:110-113.,无排卵型功血青春期：HPO轴不成熟围绝经期：HPO轴功能衰退有排卵型功血黄体功能不全,1. 功 血,23,无排卵功血的内膜特性,雌激素过度刺激，无孕激素拮抗子宫内膜增殖/

9、增生雌激素的影响：子宫内膜血管增多，血管生成，前列腺素形成缺少孕激素稳定和转化内膜的作用溶酶体不稳定内膜脆性增加不规则脱落,A. Jakimiuk 12.ISGE Congress, 2006,24,功血治疗-止血,内膜萎缩法（内膜7mm,出血量大）妇康片:止血效果好，但肝功影响大。8 q12h-q8h，血止后每三天递减（加用雌激素可减少妇康片用量）MPA:止血效果略逊妇康片，对肝功影响小。610mg，q8h，止血后递减内膜脱落法（内膜7mm,出血量小） 黄体酮 20mg/d*3-5d MPA 8mg/d*7-10d达芙通20mg/d*5-7d妇康片 5mg/d*7-10d 妇宁片8mg/d*

10、7-10d,25,功血治疗-调节周期,人工周期雌、孕激素序贯疗法后半周期月经后半周期用孕激素1014天（MPA10mg/d，达芙通20mg/d等）,26,使用地屈孕酮治疗月经周期不规则和功能失调性子宫出血,Tabaste JL et al. Rev Fr Gynecol Obstet 1984;79:19-25,地屈孕酮可有效缩短月经周期,27,2. 闭经,28,后半周期疗法序贯法调节周期雌激素21-22天孕激素末10天,3.月经失调,E,P,P,29,特点： -保持正常月经周期 -对青春期后HPO轴的发育成熟没有影响 -不抑制排卵 -对中枢无致热作用 -无雄激素样作用 使用方法：于月经周期第

11、11-25天服用地屈孕酮， 每次服用10mg，每天2次,Data on file Clinical Expert Report 2001.International SmPC Dydrogesterone, April 8, 2003.,地屈孕酮是青春期月经失调的理想制剂,30,痛经是由于分泌期子宫内膜合成的前列腺素 (PGF2) 引起子宫肌层收缩而造成的 孕激素治疗地屈孕酮 ：通过降低前列腺素的合成率而发挥疗效。 于月经周期第5-25天服用10mg/次，bid ，至少服用3个周期,Speroff L et al. Clinical Gyn Endo and Infert 1999; 6:56

12、6.,4. 痛经,31,基线对照, 测定经血中的前列腺素含量分别在3个对照周期和6个治疗周期（地屈孕酮10mg x 2 / 天， 周期第5-25天） 采集7位痛经志愿者的血样,地屈孕酮治疗痛经的作用机制,Zahradnik HP. Fortschr Med 1984; 102(79):79-82.,0,10,20,30,40,50,基线时,使用地屈孕酮后,46.1 26.9,11.8 3.1*,* P0.05,经血中的PGF2水平 (ug),32,67名青春期女性 (平均年龄为 16.8岁)于月经周期第5-25天使用地屈孕酮10mg/次， 每天2次，共6个周期结果: 49% - 治疗1个周期后

13、疼痛消除 31% - 治疗1个周期后疼痛减轻 93% - 治疗有效 (62/67名患者),地屈孕酮治疗青春期女性痛经,Ohlenroth G, Hatzmann W. Med Welt 1982; 33:645- 646.,33,5.子宫内膜增生症,简单型子宫内膜增生：后半周期法，月经周期后半周期，用10-14天，连用36周期MPA 10mg，qd地屈孕酮10mg Bid复杂型子宫内膜增生：全周期法，月经周期5-25天，连用3周期MPA 10mg20mg/d地屈孕酮10mg Bid不典型子宫内膜增生:连续用药MPA 20mg40mg/d,连用3个月乙酸孕酮 500mg/w，连用3个月氯地孕酮

14、24mg/d，连用3个月醋酸甲地孕酮分散片，160mg/d,连用3个月,34,6. 子宫内膜息肉,达芙通后半周期法 月经周期中期后用药， 10mg Bid 14天，3个月全周期法 月经周期5-25天10mg，Bid，3个月MPA： 10mg，qd，三个月复查,35,7. 先兆流产和习惯性流产,机理调节内膜容受性纠正黄体功能不足，降低妊娠早期的流产率协助放松子宫平滑肌，降低子宫的敏感性，有利于妊娠的维持达芙通：调节母体的免疫功能来发挥孕早期抗流产效应,1. Fanchin R, Righini C, Olivennes F et al. Hum Reprod 1998;13(7):1968-19

15、74.2. Hidalgo A, Suzano RC, Revuelta MP et al. Gen Pharmacol 1996;27(5):879-885.,36,血清孕激素水平与子宫内膜容受性保持一致,血清孕激素峰值出现在月经周期第2024天（或排卵后的610天），与种植窗完全吻合。,37,早孕丢失发生在黄体中晚期,通常在月经周期第2024天（或排卵后的610天），此时子宫内膜表现出最大的胚胎种植容受性。,38,排斥,还是保护?,滋养层,发育中的胚胎,母体血供,早孕胚胎,39,母体的胚胎保护性免疫调节,Th1,Th2,蜕膜NK活性,不对称ABs,保护性免疫调节,流产,妊娠,IL-4 IL

16、-10 TGF-2,IL-2 g-IFN TNF-a,40,孕酮介导封闭因子: 胚胎存活的关键,1. Eblen AC, Gercel-Taylor C, Shields LBE et al. Fertil Steril 2000;73(2):305-313.2. Faust ZS, Laskerin G, Rukvina D et al. Am J Reprod Immunol 1999;42:71-75.3. Chao K-H, Yang Y-S, Ho H-N et al. Am J Reprod Immunol 1995;34:274-280.4. Raghupathy R, Makh

17、seed M, Azizieh F et al. Cellular Immunology 1999;196:122-130.,胎儿母-胎体界面(蜕膜 V1/CD56+ 细胞和外周血单核细胞 ),孕酮介导的封闭因子,非对称性抗体 结合 无效应器功能无补体无细胞毒性无吞噬作用,Th1 TNFIFNIL-2 IL-12 IL-18,Th2IL-3IL-4IL-5IL-6IL-10IL-13,蜕膜NK细胞活性,阻断抗体封闭胎儿抗体,Th2为主导,41,达芙通的PIBF诱导作用,PIBF 阳性细胞 (%),Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 200

18、1; 15 (S5): 43.,地屈孕酮浓度 g/ml,0,10,20,30,40,50,60,0,42,结果显示,地屈孕酮能够显著地抑制Th1细胞因子生成。 地屈孕酮诱导Th2细胞因子的生成从而导致Th1/Th2细胞因子比率的重要转变。,43,孕激素用法及用量,黄体酮注射液20mg/d，qd，im微粒化黄体酮200mg/d，Bid，po达芙通习惯性流产 10mg 口服, 每日2次, 直至妊娠20周先兆流产 40mg顿服后每8小时10mg直至症状缓解安全且明确的药理学特征 ：全球超过750万例孕妇的临床成功经验，无任何致畸效应,44,地屈孕酮治疗组,无治疗措施组,地屈孕酮治疗先兆流产的随机对照

19、研究（妊娠维持超过20周）,首次剂量40mg，维持剂量10mg,bid（n=154）,Omar et al 2005,百分比,45,复发性流产地屈孕酮的临床疗效,出生率(%),地屈孕酮组,HCG组,无治疗措施,El-Zibdeh 2001,ATE=18.7% NNT=5,46,无致女胎男性化的副作用不影响胎儿发育达芙通吸收好，生物活性稳定无其他口服孕激素的肝脏毒性作用,达芙通治疗先兆流产和习惯性流产的优势,1. Houfflin-Debarge V, Subtil D, Puech F. Rev Prat 1998;48:571-575.2. Bacq Y, Sapey T, Brechot

20、MC et al. Hepatology 1997;26:358-364.3. Benifla JL, Dumont M, Levardon M et al. Contracept Fertil Sex 1997;25:165-169.,47,8. 子宫内膜异位症和腺肌症,孕激素作用导致异位内膜的蜕膜化并最终萎缩孕酮通过减少前列腺素的合成来缓解痛经孕激素用法达芙通 ：月经周期第525天，10mg/次，23次/日 或连续服用MPA：甲地孕酮,48,达芙通有效缓解子宫内膜异位症的症状,达芙通可以：显著降低疼痛评分大多数患者的疼痛消失或疼痛发生的频率和疼痛的严重程度均明显缓解,Kaiser E, W

21、agner ThA. TW Gynaekologie 1989;2:386-388.,1009080706050403020100,治愈有效无效加重,主观的临床观察,盆腔妇科触诊检查发现,腹腔镜检查发现,病人比例,49,9. 经前期综合征,经前期综合症和孕激素缺乏、卵巢激素失衡有关 孕激素改善经前期综合症患者的心理症状和躯体症状孕激素用法：月经周期第1125天达芙通 10mg/次，2次/日,50,10.辅助生殖治疗,孕激素的作用调节P/E2比值改善黄体功能改善子宫内膜容受性提高受孕率降低流产率,51,药物和用法：达芙通 10mg，Bid，月经周期第1425天黄体酮注射液20mg，qd，im,月

22、经周期第1425天黄体酮胶丸100mg, bid, po, 月经周期第1425天达芙通的优势：口服方便不抑制排卵无雄激素样作用，没有女性胎儿男性化危险无产热效应，不会掩盖排卵时的体温上升,黄体功能不足性不孕治疗,52,原理：IVF周期中的黄体期和正常周期中的黄体期明显不同穿刺抽取卵母细胞时对卵泡的机械损伤 - 正常情况下卵泡是孕激素分泌的基础超生理水平的E2促使卵泡溶解GnRH 治疗后一段时间内的黄体不足 垂体功能的完全恢复需要2-3周时间 一项随机临床试验荟萃分析 (Soliman S,1994) 显示： IVF中HCG或黄体酮的补充可以明显提高妊娠成功率,IVF促排卵后黄体支持,53,目前

23、常用的治疗药物：hCG：人绒毛膜促性腺激素IM Progesterone：肌注黄体酮PO Progesterone：口服微粒化黄体酮PV progesterone：阴道内黄体酮制剂Duphaston：达芙通荟萃分析显示： 5%的HCG治疗患者发生卵巢过度刺激综合症(OHSS),黄体期和孕早期黄体支持,54,目前常用治疗药物：HCG OHSS的风险增加IM progesterone 注射部位疼痛PO progesterone 肝脏毒性的风险较大PV progesterone 部分患者不愿意使用阴道内药物Duphaston 口服制剂，患者容易接受文献1：一项随机临床试验荟萃分析 (Pritts E

24、A, 2002)黄体支持在IVF中是有益的IM progesterone = HCG IM progesterone PV progesteroneBecause of OHSS risks with HCG, IM progesterone seems to be the drug of choice,黄体期和孕早期黄体支持,55,用药方法,受精卵移植后开始使用达芙通 10mg，Tid黄体酮注射液3050mg，qd，im黄体酮胶丸：200mg, tid, po,56,11.达芙通用于激素补充治疗,芬吗通 1/10,17E21mg,地屈孕酮10mg,14,28,17E22mg,地屈孕酮10mg

25、,14,28,芬吗通 2/10,地屈孕酮5mg,1,28,57,Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359,芬吗通 1/10 、芬吗通 2/10和血脂代谢,研究设计: 双盲，安慰剂对照，前瞻性，随机化研究对象: 绝经后妇女, N=579治疗: 安慰剂； 1 mg 雌二醇联合5 或10 mg 地屈孕酮 2 mg雌二醇联合10 或20 mg地屈孕酮治疗时间:4周为一个周期，共26个周期,58,Stevenson J et al. Climacteric 2005; 8:352-359,芬吗通 1/10 、芬吗通 2/10 和血脂代谢,安慰剂 (N=

26、54)1/5mg (N=62)1/10mg (N=74)2/10mg (N=60)2/20mg (N=67),HDL胆固醇增加%,第13个周期,第26个周期,0,5,10,15,20,25,*,*,*,*,*,*,*,* 与安慰剂组相比，p0.05,59,甲羟孕酮,炔诺酮,雌二醇,地诺孕素,地屈孕酮,黄体酮,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,*,*,*,*,*,不同孕激素对乳腺癌细胞系的不同影响,MCF-7细胞系, 孵育144h, 10-6M 孕激素; 细胞凋亡/增殖比1 细胞凋亡,Franke HR, Vermes I. , Maturitas 2003; 46 S1:S55-

27、S58.,60,IMS最新指南(2007年2月)：不同孕激素对乳腺癌的影响不同,“与合成孕激素相比，微粒化孕酮或地屈孕酮与雌激素（口服或皮下给药）联合用药治疗4年（甚至长达8年）后不增加甚至降低乳腺癌的风险”,Climacteric 2007, 10: 181-94,61,小结：达芙通 有良好的耐受性,不引起嗜睡不给肝脏带来额外的负担 不会引起痤疮，脂溢性皮炎，脱发或多毛,62,小结：达芙通 有可靠的安全性,高度选择性，无雄激素或抗雄激素活性推荐剂量，不影响排卵及后代的生育力妊娠妇女服用没有明显风险不影响糖代谢不影响体重、血压、葡萄糖耐量或血脂比率不增加血栓形成的风险,63,小结：达芙通 有卓越的疗效,提高不孕症、先兆流产及习惯性流产的妊娠成功率有效缓解痛经症状继发性闭经患者可以引起撤药性出血调节月经周期明显缓解子宫内膜异位症症状经前期综合症伴有月经过多及痛经时也有良好疗效用于围绝经妇女激素补充安全性高,64,谢谢！,65,