原发灶不明转移癌的诊断和治疗课件.ppt

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1、原发灶不明转移癌的诊断和治疗,程颖吉林省肿瘤医院,主要内容,定 义,常用名称： Cancer of Unknown Primary site, CUP Metastatic tumor of Unknown Origin, MUO （NCCN指南中-Occult Primary )定义：凡经病理确诊的转移性实体瘤，通过详细(NCI) 病史体检胸部X线血尿常规和大便 隐血检验未能明确其原发解剖部位，则可 诊断为原发不明转移肿瘤。,原发灶不明的可能原因,临床特征,发病率约占所有恶性肿瘤的5%-10% 6%（8万 9万/年，USA）,男女比例：5：4发病年龄： 中位年龄65岁 10% 50岁原发灶情

2、况：25% 生存中发现70% 尸检中发现,临床特征,病程较短，大多 3个月病情发展快转移症状明显，原发症状大多缺乏转移方式不典型大多对系统治疗不敏感,预 后,预后较差中位生存期约6-9个月。1年生存率约为25%.5年生存率低于10%.对于一般状态较差、多个脏器受累的病人，中位生存期约为1个月，87%的患者在3个月内死亡 .,转移情况,转移部位：肝肺骨和淋巴结多见转移数目：单个（40%） 3个（30%）通过长期随访和尸检，大约1/3的病例可发现原发灶。尸检发现的原发灶常位于肺（30%）、胰腺（20%）、大肠、肾和乳腺。 转移方式不典型： 例：Virchow淋巴结转移原发灶多位于膈上 胰腺原发骨转

3、移比通常多3倍，并且比 肝转移常见 肺原发骨转移比通常少10倍 前列腺原发骨转移比通常少见,临床表现,主要症状：（ 以出现转移灶的部位引起症状和体征为主要表现） 肝肿大、腹部包块：50%、 淋巴结肿大：15-25%（锁骨上及颈 下部淋巴结） 骨、肺、胸膜转移引起的相应症状： 10- 20% 中枢神经系统症状：约10% 非特异症状：厌食体重下降疲劳发 热,某些症状提示可能原发肿瘤,淋巴结引流区域和原发部位,左锁骨上内侧淋巴结提示腹腔原发肿瘤颈部斜角肌旁淋巴结同侧肺癌颏下淋巴结口底、舌前部或口唇颈中部结节甲状腺、鼻咽腋窝淋巴结乳腺腹股沟淋巴结下肢、阴道、肛管或淋巴瘤,根据CUP部位应检查的器官,常

4、见原发肿瘤的转移部位,常见原发肿瘤的转移部位,诊断目的和步骤,全面的体格检查（包括盆腔和直肠的检查）,常规、生化、肿瘤标志物,影像学及内窥镜等,病理学检查,根据临床表现及病理结果的特殊检查,目的：明确原发部位评估可通过治疗有较好预后的亚组人群 明确转移范围以便选择治疗方式,*病理：首选活检，以利于常规病理免疫组化电镜基因分析,诊断注意事项,1. 注意既往手术史（如痣切除术、良性肿瘤切除术）2. 家族中多个成员患同一肿瘤如乳腺癌、卵巢癌和结直肠癌等3. 某些职业患癌危险增加4. 体检别忽视盆腔、乳腺、直肠和生殖器检查5. 副癌综合征有助于提示原发肿瘤部位： 如：高血压、血糖、CUSHING综合征

5、、血皮质醇增高高度怀疑小细胞未分化癌等,影像学诊断意义,胸部CT和腹部CT应常规进行，对于女性患者必要时行盆腔CT检查。 CT检查可初步判定转移范围，指导活组织检查取材部位等。 磁共振成像扫描对于孤立腋窝淋巴结转移和可疑隐匿性乳腺癌具有重要的临床意义。,PET对CUP的诊断价值,对原发肿瘤位于头颈部的颈淋巴结转移癌更具优势 PET可以为需较大范围活组织检查时提供可疑病灶，避免过度创伤性检查 确定转移范围以指导治疗 分化良好生长缓慢的肿瘤如前列腺癌、神经内分泌肿瘤内18FFDG呈现低，敏感性受到了限制，PET也难以发现很小的原发肿瘤，可联合应用CT扫描或MRI扫描。,肿瘤标志物诊断意义,标志物水

6、平增高有助于原发病灶部位的诊断如CEA,CA125,CA19- 9,CA153等HCG,AFP和PSA有助于生殖细胞肿瘤、肝癌和前列腺癌的诊断,CUPS的病理学诊断,区分组织学类型可以初步估计原发部位，为进一步检查提供线索 排除一些可治愈的肿瘤类型，如：乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤 等。通过免疫组化技术可以确定约40患者的肿瘤亚型。,病理学特点,病理类型：腺癌未分化癌3/4 鳞癌肉瘤恶黑神经内分泌癌原发灶部位：1/4膈上， 3/4 膈下腺癌未分化癌：肺30%，胰腺20% 胃肠道肝胆肾乳腺卵巢前列腺相对少见鳞癌：头颈部肺多见 宫颈阴茎肛管直肠食道少见移行细胞癌：泌尿系统小细胞未分化癌：

7、肺或食管。,免疫组化在CUP中应用,细胞角蛋白（cytokeratin，CK）是不同种类细胞中存在的差异表达、分子量不同的一种细胞骨架中间丝，共有20种亚型，而CK20和CK7是最常用的两种。,CK7 CK20,CK7+CK20+,CK7+CK20-,CK7-CK20+,CK7-CK20-,泌尿系统肿瘤卵巢癌胰腺癌胆管癌,肺癌乳腺癌甲状腺癌内分泌癌头颈部癌胰腺癌涎腺癌胆管癌,结肠癌Merkel 细胞癌,肝细胞癌肾细胞癌前列腺癌鳞癌或小细胞癌头颈部肿瘤,免疫组化在CUP中应用,甲状腺转录因子（TTF-1）在肺癌和甲状腺癌常表现为阳性，较常用于与CK阳性的肿瘤的鉴别诊断 。巨囊性病纤维状蛋白（GC

8、DFP-15）存在于皮肤、唾液腺、支气管腺等，可在乳腺癌中特异性表达。 URO 、高分子量的细胞角蛋白、血栓调节蛋白和CK20在泌尿系统肿瘤诊断中具有重要作用 。,DNA微阵列在CUP诊断中应用,DNA微阵列技术:分析基因组、基因表达特征性图谱的技术。 Monzon在2007年对477例标本双盲应用Pathwork Tissue of Origin (TOO) Test 检测原发灶明确的转移病灶，符合率为89.5%。,TOO TEST 1550个探针，定量测定肿瘤标本与15种原发来源组织的相似性。今年ASCO年会发表针对CPU文章： 11份CUP新鲜冰冻肿瘤标本应用TOO TEST进行检测。

9、73%（8/11)为阳性，与临床病理分化一致。 目前最有前途的可提高诊断率的方法,2008ASCO Annual Meeting：A22123,治 疗,局部CUP及特定亚组治疗非特异亚组CUP的治疗 NCCN指南 新的化疗药物及方案的应用 放射治疗,CUP,CUP患者,确认为特殊亚组的CUP -女性腹膜浆液性癌 -女性腋窝淋巴结腺癌 -颈部淋巴结鳞癌 -神经内分泌CUP -中线低分化癌- -单个病灶CUP,非特殊亚组CUP,s1LDH正常,PS2和/或LDH升高,预后良好（中位OS:12月）,不良预后（中位OS:4月）,化疗？,化疗或BSC?,特殊治疗,CUP治疗流程,CUP特定亚组的治疗,(

10、一)女性腹膜癌,原发多为卵巢癌，少数为胃肠道肺癌乳癌 也可为原发腹膜癌名称：原发卵巢外浆液癌（卵巢正常，双卵巢切除）CA125（multifocal extraovarian serous carcinoma） 腹膜乳头状浆液癌（peritoneal papillary serous carcinoma）病理特征：乳头状结构形成 砂粒体治疗:根据晚期卵巢癌的指导原则(手术减瘤， DDP为基础化疗,15-20%CR率),(二)女性腋淋巴结转移癌,诊断要点：乳腺钼靶片（PET MRI）正常 腋淋巴结活检证实为腺癌 ER PR 测定治疗：同期乳癌，可能治愈(1)乳腺改良根治术：不论体检钼靶是否正常

11、44% 80% 可发现原发灶 原发灶多2cm 偶见非浸润性癌(2)外上象限乳房切除，腋淋巴结切除乳腺放疗化疗,(三)男性骨转移癌,原发前列腺：PSA成骨转移，腺癌,激素治疗有益 特点：PSA转移方式不典型，多累及肺纵隔淋巴 结上腹部淋巴结，较少累及骨盆腔 淋巴结 治疗：同进展期前列腺癌 内分泌治疗往往有长期生存 其它：肺肾甲状腺结肠 治疗：能发现原发灶的按特定肿瘤治疗，否之 行经验化疗,(四)颈部或锁骨上淋巴结转移性鳞癌,中上颈部淋巴结转移性鳞癌高度怀疑头颈部原发癌 检查口咽、下咽、鼻咽、喉和上段食管。 治疗原则：依据局部晚期头颈部鳞癌，同步放化疗 是否CR,N2N3应行颈淋巴结清扫下颈部和锁

12、骨上淋巴结转移性鳞癌在肺部寻找原发灶，必要时行支气管镜检查。 治疗参照非小细胞肺癌的治疗原则,(五)腹股沟淋巴结转移性鳞癌,注意检查外阴、阴道、宫颈和肛管。上述部位即使有区域淋巴结转移也有治愈的可能。原发灶不明患者腹股沟淋巴结清扫，加或不加放疗，有些患者可获长期生存，同时主张用铂类为基础化疗。,(六)原发灶不明神经内分泌癌,发病率： 5%，4000/年，USA分类： (1)低度恶性，并具有神经内分泌特征（类癌 胰岛细胞瘤嗜铬细胞瘤） (2)高度恶性，并具有神经内分泌特征（SCLC） (3)高度恶性，缺乏神经内分泌特征 第3类往往最先被诊断为低分化癌，神经内分 泌特征大多需免疫过氧化物酶染色或电

13、镜才 能确认,低度恶性神经内分泌癌,原发灶：多数无法确认 少数小肠胰腺直肠肺临床特点：病情发展慢 转移在多见于肝骨 有时伴有一些临床综合征（类癌综合 征Zollinger-Ellison综合征）治疗：局部治疗手术为主 化疗不敏感多用含5-Fu的方案，DDP 未见优越性,小细胞癌,原发灶：肺（胸部CT 支气管镜PET） 肺外：唾液腺食道膀胱前列腺 卵巢宫颈临床特点：病情发展快 多数有广泛转移治疗：化疗大多敏感，方案同SCLC，泰素可 作为二线用药 局部治疗化疗单个转移灶,低分化神经内分泌癌,名称：不典型类癌原始神经外胚层肿瘤（10% 的低分化癌通过电镜可确诊）原发灶：大多不明确 可能为类癌中的未

14、分化类型小细胞癌 神经内分泌分化的其他肿瘤治疗：化疗含DDP的方案，泰素可作为二线用药 局部治疗化疗单个转移灶。,(七)性腺外生殖细胞肿瘤,临床特点：(1)年轻男性（ 50岁） (2)肿瘤多位于中线（纵隔腹膜后） 或多发肺结节 (3)病程较短（ 3月），病情发展快 (4)HCG或/和AFP 诊断：肿瘤低分化以上任一特点需予以考虑治疗：化疗含DDP的方案,(八)单个转移性肿瘤,诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原发 的皮肤附件肿瘤肉瘤恶黑淋巴瘤病理：颈锁骨上腹股沟：多数鳞癌 少数腺癌低分化癌脑肝皮下肠：腺癌低分化癌治疗：局部治疗手术放疗 局部治疗化疗：特别是低分化癌，用含 DDP或泰素的方案

15、,非特殊亚组CUP的内科治疗,除特定亚组之外，余下的60%原发灶不明转移癌患者中，绝大多数都有内脏为主的转移（如肝，肺，骨）。 这类CUP以化疗为主，治疗方案的选择应根据病人可能的原发部位和倾向及病理情况，并兼顾不同的病种。,原发灶不明转移癌的预测因素,化疗敏感因素：(1)年轻(2)无吸烟史(3)单个转移灶(4)纵隔腹膜后或浅表淋巴结转移(5)有神经内分泌特征,预后有利因素：(1)女性(2)PS为 0 或 1(3)无吸烟史(4) 2个转移灶(5)ER或PR阳性(6)LDH，CEA正常,CUP的经验化疗,方案 人数 有效率(%) 中位生存期(月)FAM 120 20 8AM 197 29 5CA

16、F 72 17 5DDP+5FU 186 24 6DDP为主的 90 30 5泰素+EP 71 46 11泰素+CBP 72 41 12泰索帝+铂类 76 24 8,2008 NCCN 原发灶不明转移癌化疗指南,化疗可应用在有症状的具有播散性特征的病人，PS评分0-2分，或无症状的侵袭性强的CUP病人。 化疗方案的选择应依据肿瘤的病理学分型。,腺癌的化疗选择,泰素联合卡铂期临床试验缓解率达到38.7% 泰素联合卡铂及口服足叶乙甙期临床试验的长期随访显示：1年、2年及3年生存率分别为：48%、20%和14% 健择、多西紫杉醇的研究显示耐受良好，缓解率为40%，中位生存期为10个月,鳞癌的化疗选择

17、,紫杉醇、5-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案期临床试验比较疗效更好，完全缓解率分别为：33%vs14% 。多西紫杉醇、-氟脲嘧啶联合顺铂与5-氟脲嘧啶联合顺铂方案期临床试验比较比较显示总缓解率分别为82.8%vs60.8% 。,神经内分泌肿瘤的化疗选择,神经内分泌肿瘤的治疗取决于肿瘤病理是侵袭性（间变性和小细胞癌）还是惰性间变性肺肿瘤的治疗等同于小细胞肺癌的治疗方式。,新的化疗药物及方案一线治疗CUP,贝伐单抗联合埃罗替尼治疗二线治疗CUP的期研究（The Minnie Pearl Cancer Research Network）,既往化疗失败及有不良预后特征的初治病人,N=51,

18、贝伐单抗10mg/kg IV每2周重复+Erlotinib150mg PO每日1次,PD,J Clin Oncol 2007（25)：1747-1752,病人一般情况(N=51),结 果,47名病人接受至少8周治疗。PR:10%(5/47),SD61%(29/47),MST:7.4m，1年生存率：33%.,PFS(N=51),总生存期(N=51),治疗相关毒性,结论,既往二线治疗CUP（健择、健择+伊立替康）有效率8-10%，中位生存期3-4.5月。本研究有效率10%,疾病控制率71%，中位生存期7.4月，显示较好的疗效，接近于一线治疗。毒性可耐受。,泰素/卡铂（PC)+贝伐单抗/埃罗替尼一线

19、治疗CUP,初治CUPECOG PS 0、1可测量病灶无脑转移AVASTIN纳入标准,2008 ASCO Annual Meeting：A 4607,泰素：175mg/m2,IV,D1+卡铂：AUC 6.0 IV,D1+贝伐单抗15mg/kg IV每2周重复+Erlotinib150mg PO每日1次,2周期后有效及稳定的病人继续化疗2周期并持续应用靶向药物至PD,N=51,结果和结论,（2006.4-2007.11）中位年龄62岁，大于1处转移占69%，腺癌占65%。CR2,PR17,SD16,有效率48%，疾病控制率88%，中位PFS和OS：7个月、11.3个月。主要毒副反应：PC:骨髓抑制（3/4中性粒细胞下降19%,血小板下降9）靶向药物：皮疹16，腹泻12，结肠穿孔：2。疗效较好，优于其他方案。,放 疗,适用于肿瘤位于局部，尤其是腋窝或腹股沟大于2个淋巴结转移行切除术后。 放疗也适用于骨转移、锁骨上或腹膜后淋巴结转移癌。,结 语,针对有良好预后可治疗亚群患者，可根据相应的治疗指南开展治疗。 已广泛播散的CUP患者应根据不同的病理类型结合个体化的治疗方案 。病理学及分子生物学技术的不断发展及影像学技术的不断提高，可能揭示CUP可能发病机制，预测CUP可能起源部位，也将为新的治疗药物开发和方案制定提供依据。,谢 谢 ！,