专家幻灯2:甘草酸构型与安全性解析课件.pptx
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1、专家幻灯2:甘草酸构型与安全性解析,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程-体甘草酸的构型与安全性解析-体甘草酸制剂临床的应用,甘草酸作为多个指南明确推荐的保肝药物,肝脏炎症及其防治专家共识2013,甘草酸,慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识2012,急性药物性肝损伤诊治建议(草案)2007,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南2010,慢性乙型肝炎联合治疗专家共识2011,慢性乙型肝炎防治指南2010,酒精性肝病诊疗指南2010,3,甘草的古往今来,公元前2100年,世界上最早的法典汉莫拉比法典中,已有甘草的记载公元前400年的希波格拉底全集中则有甘草的应用记载最早药物学著作神农本草经即有记载,并将其列为上品南朝
2、医学家陶景弘说:“此草最为众药之王,经方少有不用者”,故有“十方九草”之说,尊称“国老”东汉张仲景的伤寒杂病论中记载的256首处方,60以上含甘草 1977年中国药典(一部)收载,甘草的古往今来,4,甘草酸制剂的发展历程,5,甘草酸制剂的两种构型,甘草酸(glycyrrhizin acid,GL)属五环三萜皂苷18-甘草酸(18-GL)与18-甘草酸(18-GL)分子式相同,仅存在18位H的构相差异,-GL:反式构型;18位H在D/E环的前面,-GL:顺式构型;18位H在D/E环的后面,Koga K, et al. Journal of Chromatography B. 2000; 738:
3、 165-168. Asl MN, Hosseinzadeh H. Phytother Res. 2008; 22: 709-724.,6,小 结,甘草酸制剂在临床广泛应用,已明确被众多权威指南推荐甘草的应用已近千年;目前已至第四代但是甘草酸的分子构型却有所差异,最大的差别是:18位上H的构型不同两种构型的代表药物分别为:异甘草酸镁、复方甘草酸苷,7,主要内容,甘草酸类制剂的发展历程-体甘草酸的构型与安全性解析-体甘草酸制剂临床的应用,为甘草酸“剥璞出玉”,减少不良反应的发生,玉,瑕,-体甘草酸,-体甘草酸,肝脏分布:体:体2倍,肾脏分布:体:体1/4倍,9,甘草酸制剂的主要药理作用,甘草酸,
4、刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,10,类固醇样作用导致伪醛固酮增多症的产生,刘金城, 等. 中国药业. 2010; 19(9):86-88.,GA,肝脏4-5-还原酶,肾脏11-OHSD2,类固醇激素作用增强,内源性皮质醇过剩效应,不受调控的盐皮质激素过量,高血压等伪醛固酮症,肾脏I型受体,抑制,抑制,替代了醛固酮,结合,甘草酸类固醇样药理作用机制,11,伪醛固酮增多症的临床表现,水钠潴留,高血压,低血钾,内源性肾素、醛固酮抑制,肌病(严重时可致横纹肌溶解),秦刚, 等. 中华传染病杂志. 2005; 23(5).,甘草酸制剂的不良反应多轻微,但不可忽视,采用
5、-体甘草酸,避免方法,12,GA3MGA,一、伪醛固酮增多症与甘草酸代谢产物密切相关,甘草次酸(GA)、 3-单葡糖醛酸甘草次酸(3MGA)是甘草酸(GL)的主要代谢产物,静注GL,GL,GL 3MGA,GL 3MGA,GLGA,3MGAGA,GA,GA,口服GL,肝肠循环,GL,3MGA,GA,GA,伪醛固酮增多症,GL3MGA,肝脏,肾脏,胆汁,胃肠道,血液,Ohtake N, et al. Life Sci. 2007; 80(17):1545-52.,13,1、18-GL抑制11-OHSD2的强度明显低于18-GL,甘草酸最常见的不良反应是假醛固酮症,主要由于甘草次酸抑制肾脏11-HS
6、D2的活性所致,构象分析表明,18-GL的D/E-环为顺式构型,是抑制肾11-OHSD2所必须的GL大鼠体内药代动力学参数数据证实,-GL组氢化可的松/可的松比例低,-GL对11-OHSD2抑制弱,假性醛固酮增多症发生少,van Rossum TG, et al. Aliment Pharmacol Ther. 1998; 12:199-205.丁楠, 等. 中国现代应用药学. 2011; 28(13):1312-1314. Xu R, et al. Drug Res, 2013; 63(12):620-624.Akao T, et al. Chem Pharm Bull, 1992; 40(
7、5): 1208-1210. Pippal JB, et al. J Mol Endocrinol . 2008; 41:405-413.,假醛固酮症发生率,%,*,14,2、18-GL较18-GL肝脏含量更高,小鼠经静脉注射给药后,18-GL与18-GL快速分布18-GL早期肝含量显著高于18-GL,血或其他组织脏器中含量均低于或与18-GL接近,范益, 等. 中国临床药理学与治疗学. 2004; 9(6): 619-662.,浓度(血:/mgL-1,组织:/mgg-1,小鼠iv后15min时甘草酸异构体在组织内的分布,浓度(血:/mgL-1,组织:/mgg-1,小鼠iv后5min时甘草酸异
8、构体在组织内的分布,c,b,与同组织-GL比较,bP0.05,cP0.01,c,c,c,b,b,与同组织-GL比较,bP0.05,cP0.01,15,3、18-GL 较18-GL在肾脏蓄积少,研究显示:大鼠经静脉注射给药后,尾静脉注射 5min后-GL在肾脏组织中分布仅为18-GL的1/4。-GL在体内分布广泛,代谢较慢,有蓄积的可能GL大鼠体内药代动力学参数数据证实,无论单次或者多次给药,-GL清除率均高于-GL-GL代谢产物GA在肾脏中未检测出,曾春香, 等. 中国药房. 2006; 17(20): 1543-1545. Xu R, et al. Drug Res. 2013; 63(12
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