T细胞免疫图片课件.ppt
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1、1,T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。一个激活信号是MHC(主要组织相容性复合体)-TCR(T细胞受体)的结合。另一个来自共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信号传递,好比是汽车的“油门”或“刹车”。,图1 免疫检验点共信号机制,2,图2免疫检验点抗体作用机理,肿瘤细胞入侵后,会压制T-细胞激活,从而逃脱免疫系统的围剿。如果我们能用针对OX40、4-1BB的激活剂单抗来“猛踩油门”,或针对CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗来“松开刹车”,T细胞都可以摆脱肿瘤细胞的压制,重新被激活来识别杀伤肿瘤细胞。,3,图3 嵌合抗原受体CAR
2、自体T细胞疗法,嵌合抗原受体(CAR)是一种个性化的治疗方法。病人的T细胞通过基因工程修饰,加上一个嵌合蛋白。经过嵌合蛋白修饰的T细胞仿佛带上了一个“向导”,能像巡航导弹一样,识别攻击带有CD19抗原的肿瘤细胞并引发免疫反应。,4,图4嵌合抗原受体CAR的演化,CAR技术自1989年起,经过三代演进:第一代只有T细胞刺激因子,没有共刺激因子;第二代只有单个共刺激因子;第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验,对CAR的有效性有显着提高。,5,T细胞膜表面有100多种特异性抗原,现已制备了多种单克隆抗体,WHO(1986)统称为白细胞分化抗原(cluster differenti
3、ation,CD)。例如CD3代表总T细胞, CD4代表辅助性T细胞(TH),CD8代表细胞毒性T细胞(TC)等。,TCR,CD3,CD8,MHC ,肽,TCR,CD3,CD4,Th细胞,MHC ,肽,细胞毒性T细胞与辅助性T细胞,APC,APC,Tc细胞,6,7, CD4:是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受MHC-II类分子限制 CD8:是 T 细胞 TCR-CD3 识别抗原的辅助受体,受 MHC-I类分子限制 CD28/CTLA-4(CD152):其配体是 B7 家族( B7-1/CD80、B7-2 /CD86) 是T 细胞活化 / 抑制最重要的协同刺激分子 ICOS:
4、表达活化的T细胞,配体为ICOSL/B7-H2,是T细胞活化的协同刺激 信号,主要在CD28后发挥作用 CD2(LFA-2):又称 SRBCR,其配体是 CD58( LFA-3 ),可介导T 细胞旁路激活途径 CD40L:参与B细胞的免疫应答 LFA-1:其配体是 ICAM,介导 T 细胞 与靶细胞间的相互作用,促进细 胞免疫应答效应 丝裂原受体:PHA R、ConA R,T LYMPHOCYTE,8,9,TCR,CD8,B7,CD28,APC,CTL,Tc细胞,TCR,CD8,CD40L,CTLA-4,TLRs,B7:CD28/CTLA-4 T细胞活化/抑制的协同刺激信号ICOS:ICOSL
5、/B7-H2 T细胞活化的协同刺激信号CD2(LFA-2/ SRBCR):CD58( LFA-3 ) 介导T细胞旁路激活途径CD40L:CD40 参与B细胞的免疫应答LFA-1:ICAM 介导 T 细胞与靶细胞间的相互作用,促进细胞免疫应答效应,CD3,靶细胞,MHC ,穿孔素/颗粒酶FasL/Fas,10,11,CD8 + 杀伤性T(Tc / CTL)细胞, 杀伤过程: 效靶接触:(TCR-CD3)(抗原肽-MHC) 分泌介质:穿孔素、颗粒酶 靶细胞裂解:渗透性溶解 杀伤机理: 释放穿孔素和颗粒酶 诱导凋亡:通过Fas和FasL结合,激活半胱天冬氨酸蛋白酶 (caspase 8)导致细胞死亡
6、,T LYMPHOCYTE,12,13,T细胞共刺激,一旦TCR参与,T 细胞同样也会接收到共刺激,从 TCR 传出的信号就会被放大很多倍,因此,只需极少量(约 1/100)的 TCR 参与就可激活原初 T 细胞。所以,在激活前,除了原初 T细胞的受体应与 MHC-肽结合外,还必须接收到共刺激信号。共刺激就好像一个“扩增器”,可以用来放大由 TCR发出的“我参战了”的信号,从而降低必须与 MHC-肽复合物交联的 TCR阈值。,TCR,CD4,CD4+Nave Th细胞,B7,CD28,B7,B7-1:CD80,B7-2:CD86,CD28 T细胞激活,CTLA-4: CD152 T细胞去活化,
7、受体,TCR,CD4,激活 CD4+T,CD40L,CTLA-4,CD40,TLRs,Th1,Th2,Th17,Treg,APC,B细胞,CD40,Th3,14,15,T LYMPHOCYTE,与T细胞活化相关分子,16,CD4+辅助性T(CD4+Th)细胞 Th-1细胞:分泌 IL-2、IFN-、TNF 等,促进吞噬细胞、Tc 细胞 和NK细胞的吞噬杀伤功能及炎症反应的发生,促进T细胞的增殖 和分化,介导细胞免疫效应和迟发型超敏反应的发生 Th-2细胞:分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10,促进 B 细胞的分化和 成熟,增强B细胞介导的体液免疫效应 Th-3细胞:分泌TGF-,抑制细
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