儿童精神药物治疗及进展课件.ppt
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1、FDA及药物说明书对儿童精神障碍患者用药的特殊说明儿童用药医生如何抉择?,2016年6月,来自家长的质疑,我查看了医生准备给孩子吃的进口药物,美国FDA没有批准用于儿童,我们是否拒绝让孩子服用?我看了芮达说明书,写了“18岁以下人群安全性和有效性尚未明确”,既不一定安全,也不一定有效,为什么花那么多的钱吃这个药?,我们的两难,给儿童青少年患者处方药物时,面临比给成人处方用药更大的难题,许多新型药物没有儿童青少年精神障碍的适应症医生要么剥夺儿童青少年使用这种可能有效药物的权利或超说明书适应症(off-label)用药,我们怎么回答?,儿童精神科使用的药物中,大多数未经过制药公司的深入研究。FDA
2、批准程序复杂繁琐获得FDA批准:意味着对药物的疗效和耐受性进行了深入而全面的研究,并可针对某一适应证进行上市未获得FDA批准:不意味着不能使用临床实践并不严格按照FDA原则临床实践早于临床研究,讨 论,无FDA、SFDA适应证与药物说明书冲突:年龄、剂量、适应证用药的理由:哪种更充分自己的经验?专家经验?随机对照试验论文支持?教科书的信息?循证结果:Meta分析/review ?,用药原则,选择安全、有效且应用广泛的药物(最好是有适应症)如果是超适应症用药,需结合成人用药方面的经验仔细评估药物治疗的风险/获益比选择新药要慎重参照相应的年龄,起始剂量宜小,逐渐增加到有效剂量疗效和安全性监测:密切
3、观察儿童对药物的反应及出现的不良反应,关注儿童期药物用量问题,少儿期药物用量往往是由成人用量推算而来,而单独在少儿身上进行药物用量试验则很少,因此忽略了许多应注意的问题儿童对药物的吸收较成人快速,因此,血中药物达峰时较快,为此需要分次服药。但分次用药又会影响其依从性,关注儿童期药物用量问题(续),年龄因素往往影响药物在体内的分布,这主要是各脏器大小不同于成人,而且发育中的儿童的器官重量也有差别随着年龄的增加,人体的肝脏代谢率曾逐渐降低的趋势。婴幼儿、学龄前儿童的肝脏代谢率最快学龄期儿童的肝脏代谢率是成人的2倍15岁以上的青少年的肝脏代谢率和成人的接近,关注儿童期药物用量问题(续),有些儿童的肝
4、脏微粒体酶系统尚未完全发育,代谢依赖微粒体酶系统的药物(如:苯丙胺、氯丙嗪等),使用不当,容易中毒儿童有更高的肾小球滤过率,对某些药物有更高的肾廓清率,如锂剂,进一步说明儿童用锂剂的治疗剂量与成人相差不多的事实。总之,儿童药物剂量的计算不是成人剂量的简单折算!,目 录,治疗ADHD的药物抗精神病药物抗抑郁剂抗焦虑药物心境稳定剂治疗抽动症的药物,一、治疗ADHD的药物,中枢神经兴奋药物非兴奋类药物,中枢兴奋药物的发展,1937年Bradly发现苯丙胺治疗儿童行为问题产生了戏剧性效果;1949年苯丙胺上市1960年哌甲酯(Ritalin)获得FDA批准治疗ADHD近十年重要的进展是药物剂型从速释向
5、缓释剂的转变,中枢兴奋剂作用机制,v,v,储存囊泡,多巴胺 转运蛋白,胞浆多巴胺,哌甲酯阻断再摄取,突触前神经元,突触,Wilens T, Spencer TJ. Handbook of Substance Abuse: Neurobehavioral Pharmacology. 1998;501-513.,安非他明阻断再摄取,安非他明阻断,哌甲酯的作用机理,能增加大脑活动水平或觉醒水平能改善轻度抑制及疲乏感,使精神振奋对呼吸中枢有较弱的振奋作用注:剂量大可能引起惊厥!,哌甲酯的历史,发现者: Hartmann, L. Panizzon 最早化合物合成: 1946年最早用于治疗ADHD: 19
6、50年FDA批准用于治疗ADHD:1960年,哌甲酯,FDA适应症:617岁ADHD和成人ADHD强调限于6岁以上患者使用,哌甲酯速释剂,哌啶衍生物,通常被称为利他林突触间隙中作为多巴胺受体激动剂刺激额-纹状体区域,每一个患儿所需的剂量不同(5-20 mg) 口服,每日2-3次服用后半小时起效,持续3-4小时,该成分治疗ADHD的有效率高达7090,是治疗ADHD的“金标准”。,哌甲酯缓释剂(专注达),通过模拟教室试验发现,与速释MPH每次2次相比,平坦的血药浓度不足以维持全天效力,而上升型曲线能够达到有效效力这导致了基于渗透泵系统的新产品专注达(Concerta)的问世于2000年获得FDA
7、批准治疗ADHD,专注达 剂型,胶囊壳,推动层,哌甲酯层#2,激光打孔哌甲酯层 #1,哌甲酯控释片的优点,每日一次服药在校期间以及放学后活动之前无需服药 速释衣层,快速起效 持续1012小时,依从性较好 独特的血药浓度曲线血药浓度波动小持续药效的血药浓度曲线,服用方法:本品要整片用水服下,不能咀嚼,掰开或压碎,晨服,新病人的服药说明:,服药后反应耐受性,服药后反应耐受性,服药后反应耐受性,18mg,36mg,54mg,1w,1w,特别说明:1)缓释哌甲酯剂量与公斤体重关系无明显相关,个体化差异较大。2)建议评估指标:SNAP-IV 量表评分3)症状缓解定义:患者不再符合疾病诊断标准,或者没有症
8、状。推荐观察指标:SNAP-IV 平均分小于等于1分。,Swanson J et al., J Clin Res. 2000; 3:59-76,哌甲酯的疗效和副作用,疗效中枢神经觉醒度增加、脑血流增加学习和工作效率增加改善社会关系常见副反应心率、血压略微增加消化道反应头痛、睡眠障碍(入睡困难)降低抽搐阈值,哌甲酯长程研究:食欲,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,进食少于平时,进食与平时相同,进食多于平时,月,患者百分比(%),Stein, Swanson. Poster presentation at NCD
9、EU, 2001,哌甲酯长程治疗研究:生长,长程试验对大样本的儿童群体中分析哌甲酯对身高和体重的影响,并与预期身高和体重增加的正常数据比较,没有证据说明身高和/或体重的百分位数明显改变Spencer(2006)对176名613岁使用哌甲酯控制片的ADHD儿童追踪了21个月,结果平均身高比预期值矮了0.23cm,平均体重比预期值轻了1.23kg。结论:哌甲酯在治疗早期会出现体重下降,对治疗对儿童生长发育没有显著影响。哌甲酯治疗的ADHD儿童在平均身高、体重增长方面有轻微不足,可在以后的青春期恢复正常。,Wilens. Neurology 2000; 54(7),哌甲酯治疗ADHD是否会引起未来的
10、物质滥用问题?,荟萃分析:5项研究 (N=956) 表明儿童、青少年期ADHD的哌甲酯治疗能够显著降低未来物质滥用的风险优势比 = 2.3 (物质滥用的风险至少降低一半)物质滥用的比例几乎与未患ADHD的患者相同 针对青少年的保护作用显著高于对成人的保护作用,(Wilens, Faraone, Biederman AACAP 2001),安非他明,即混合苯丙胺盐FDA批准的儿童适应证:治疗ADHDAdderall:3-12岁儿童ADHD、发作性睡病Adderall XR(长效):6-17岁儿童及成人ADHD注意苯丙胺有高度滥用的可能,长期应用可导致药物依赖,哌甲酯作为一线治疗药物欧洲指南美国儿
11、科学会指南英国国家临床治疗推荐方案 苏格兰地区学院间指南网络中国儿童注意缺陷/多动障碍临床诊疗指南,神经兴奋类药物为一线治疗的选择二线药物为抗抑郁药物等建议用要从小剂量开始滴定,如果疗效不再增加,反而出现副作用时,考虑现有剂量水平是否合适?理想目标是使用药物的最小剂量达到最大疗效的同时,尽量避免副作用的出现如果一种药物最大剂量仍然无效,考虑换药,同时考虑诊断是否准确,是否伴随其他精神症状?,美国儿科学会的建议,治疗ADHD的非中枢兴奋剂,托莫西汀可乐定(三线药物)胍法辛瑞波西汀文拉法幸,是唯一经FDA批准的用于治疗ADHD的非兴奋剂类的药物是一种高选择性和强有力的突触前膜去甲肾上腺素摄取抑制剂
12、,同时对多巴胺、5羟色胺转运体或其他去甲肾上腺素受体的亲和力极低,托莫西汀(择思达),托莫西汀的作用环节,托莫西汀选择性抑制NE再摄取转运蛋白*,* Strattera prescribing insert (2005),突触间隙的NE浓度增高,NE对突触后神经元的调控功能增强,控制ADHD症状,择思达增加大脑前额皮质的“NE/DA”水平:针对性控制ADHD症状,择思达不增加伏膈核部位DA水平:不导致药物依赖,择思达不增加纹状体部位的DA水平:不诱发抽动,* Bymaster FP, Katner JS, Nelson DL, et al. Atomoxetine increases extr
13、acellular levels of norepinephrine and dopamine in prefrontal cortex of rat: a potential mechanism for efficacy in attention-deficit/hyperactivity disorder. Neuropsychopharmacology, 2002, 27(5): 699-711, NE, NE,托莫西汀不增加伏膈核和纹状体的DA水平,托莫西汀的优点,托莫西汀是治疗ADHD的非中枢兴奋剂,无潜在的药物依赖,不诱发抽动,适合长期用药起效比较平缓,能够稳定控制ADHD核心症状
14、每日一次用药,可有效控制全天症状具有良好的安全性是美国AACAP和加拿大CACAP推荐的ADHD一线用药,是中国ADHD防治指南ADHD主要推荐用药,吸收与分布,口服给药后快速吸收、几乎完全吸收,受食物影响小,可以空腹或/和食物一起服用血浆峰浓度(Cmax)于给药后大约1-2小时到达标准化体重后,不同体重的患者分布容积相似治疗浓度下,血浆98的托莫西汀与血浆蛋白(主要是白蛋白)结合,起效时间,起效平缓:服药一周左右,症状开始出现明显改善服药4-6周即可获得接近最大程度的症状改善 之后症状继续得到改善,托莫西汀的疗效,托莫西汀在缓解ADHD症状方面均明显优于安慰剂,并且显示出量效关系与哌甲酯的对
15、照研究,两药疗效相当,托莫西汀的剂量调整,体重70kg或以下的儿童和青少年 初始治疗应当按照每日总剂量大约为0.5 mg/kg/d,至少7天后,再增加至目标剂量1.2 mg/kg/d,可以早晨1次给药,也可平均分为2次于早晨和傍晚前后给药。儿童和青少年中推荐的最大剂量不应超过1.4 mg/kg/d或 100 mg/d,以较小的剂量为准。建议: 剂量滴定速度放缓,可减少不良反应的发生率;是否达到目标剂量与疗效密切相关。,托莫西汀剂量调整方法,70kg以下的儿童、青少年的剂量调整方法*,0.5mg/kg/d,1.2mg/kg/d,1.4mg/kg/d或100mg/d选择其中较小的一个剂量,起始剂量
16、,维持7天,增加药量至目标剂量,最大剂量,托莫西汀,三种规格(10mg、25mg、40mg/粒),方便医生灵活调整剂量,托莫西汀的副作用,主要副作用为消化道反应,常见食欲下降、恶心、呕吐、消化不良,此外还有虚弱、头晕、嗜睡等长期观察发现舒张压轻微增高、脉搏轻度增快尚未发现严重的安全问题,长期安全性评价,长期安全性研究提示,在使用盐酸托莫西汀的过程中,应注意:自杀观念: 2200名患者中参加的临床试验中,仅有1名使用盐酸托莫西汀的患者出现自杀企图。但在所有的试验中没有自杀事件的发生。肝功能损害:在持续两年约200万患者的临床应用中发生2例肝酶和胆红素升高。对生长发育的影响:经长期随访,其对生长发
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