兽医药理学之总论课件.ppt
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1、第一章 药物效应动力学第二章 药物代谢动力学第三章 影响药物作用的因素及合理用药第四章 兽药管理,兽医药理学之总论,第一章 药物效应动力学 pharmacodynamics,第一节 药物的基本作用,总论,一、药物作用的基本表现,药物作用( drug action ) 是指药物分子与机体细胞大分子之间的初始反应。药理效应( pharmacological effect ) 是药物作用的结果,表现为机体生理生化功能的改变。,总论,二者意义接近,在习惯用法上并不严加区别,但当二者并用时,应体现先后顺序。,例如:肾上腺素使血压上升肾上腺素 激动血管平滑肌受体(作用) 血管平滑肌收缩 血压上升 (效应)
2、,药理效应可使机体器官原有功能水平改变,凝血药: 加强凝血过程减弱抗凝系统 利尿剂: 抑制肾小管H2O、Na+重吸收 强心甙:心肌细胞收缩加强,兴奋(stimulation)与抑制(depression) 机体在药物的作用下,使机体器官、组织的生理生化功能增强称为兴奋,反之为抑制。兴奋药与抑制药 有的药物对不同器官的作用可能引起性质相反的效应,药物就是通过其兴奋或抑制作用调节和恢复机体被病理因素破坏的平衡,从而达到治疗疾病的目的。 除了功能性药物表现为兴奋和抑制作用外,化疗药物主要是作用于病原体,使机体的生理生化功能免受损害。,总论,二、药物作用的方式,按作用部位可分为:局部作用(local
3、action) 药物吸收进入血液之前在用药局部产生的作用。如局麻药的作用。全身作用(general action)或吸收作用(absorptive action) 药物经吸收进入全身循环后分布到作用部位产生的作用。如吸入麻醉药的作用。,总论,按作用发生的顺序可分为:直接作用(direct action)或原发作用(primary action) 药物直接作用于靶位,如洋地黄直接作用于心肌细胞。间接作用( indirect action )或继发作用(secondary action) 由直接作用所引起其它器官的效应,如洋地黄引起的利尿作用。,三、药物作用的选择性和原生质毒,药物作用的选择性(s
4、electivity) 机体不同组织器官对药物的敏感性不同造成了药物的选择性。 原因:1、药物对不同组织的亲和力不同; 2、药物在不同组织的代谢速率不同; 3、不同组织受体数量和分布不同。 药物作用的选择性是治疗作用的基础,选择性高,针对性强,治疗效果好,很少或没有副作用。,总论,原生质毒(general protoplasmic poison) 选择性低的药物对各种组织细胞都有类似作用,能沉淀原生质或影响任何原生质中最基本的生化过程,称为药物的原生质毒。,四、药物作用的两重性,药物的治疗作用(therapeutic action) 能对防治疾病产生的有利作用称为治疗作用。可分为: 对因治疗(
5、etiological treatment):消除疾病的原发致病因子,中医称为治本。如化疗药杀死病原微生物控制感染性疾病。 对症治疗(symptomatic treatment):药物的作用在于改善疾病症状,中医称为治标。如解热镇痛药的解热作用。 治疗原则:急则治其标,缓则治其本,总论,药物的不良反应(adverse reaction) 与用药目的无关或对动物产生损害的作用均为不良反应。1、副作用(side effect) 在常用治疗剂量时产生的与治疗无关的作用或危害不大的不良反应。 原因:药物的选择性不高 特点:不可避免,但一般可以预料、可以减轻,能通过调整剂量或合并用药来缓解、纠正。 例如
6、:阿托品,总论,2、毒性反应(toxic effect) 治疗剂量下不出现,仅在剂量过大或用药时间过长,体内药物蓄积过多时才出现的反应,毒性反应会引起机体机能或组织结构的改变。 急性毒性 慢性毒性 特点:可以预知的,采用剂量个体化,控制给药时间和间隔,定期检查相关功能,必要时停药或更换用药,也可避免。 毒性较大的药物如洋地黄类。,总论,3、变态反应(allergic effect) 又称过敏反应,指机体对药物不正常的免疫反应,出现于过敏体质者,其反应性质与药物效应、剂量无关,但反应程度相差大。 原因:有些大分子药物本身为半抗原,可与体内蛋白质结合形成完全抗原并具有抗原性,刺激机体产生抗体,当在
7、次接触就会引起变态反应。致敏原可以是药物本身,也可是药物的代谢产物或药物中的杂质。 例如 青霉素引起变态反应,与其水解产生的青霉噻唑酸和青霉烯酸有关,故临床使用应现用现配。,总论,4、后遗效应(residual effect) 指停药后血药浓度已降至阈值以下时的残存药理效应。 原因:药物与受体牢固结合,或药物造成不可逆的组织损害所致。 例如:口服巴比妥类药物,次晨出现的宿醉现象;长期服用肾上腺皮质激素后引起的肾上腺皮质萎缩。 有些药物可产生对机体有利的后遗效应,如抗生素后效应,抗生素后白细胞促进效应。,总论,5、继发性反应(secondary effect) 是药物治疗作用引起的不良后果。 例
8、如二重感染。6、停药反应(withdrawal effect) 长期服用某些药物突然停药后,原有疾病出现加剧的现象,又称反跳现象。 例如:长期应用皮质激素类药物突然停药,可发生 急性肾上腺皮质功能不全综合征。,总论,7、致癌、致畸作用8、特异质反应:由于生化过程异常所致,与遗传因素有关。 少数特异质体质对某些药物反应特别敏感,反应性质也可能与一般情况不同,但与药物固有的药理作用基本一致,反应严重程度与剂量成正比,药理性拮抗药救治可能有效。不是免疫反应。 如:对骨骼肌松弛药琥珀胆碱发生的特异质反应是由于先天性血浆胆碱酯酶缺乏所致。,第二节 药物的构效关系和量效关系,总论,一、药物的构效关系,药物
9、的化学结构与药理效应或活性有着密切关系,药理作用的特异性取决于特定的化学结构。 化学结构类似的化合物一般能与同一受体或酶结合,产生相似或相反的作用。 化学结构完全相同但存在光学异构体,会具有不同的药理作用。例如氯霉素,总论,总论,阈剂量(threshold dose):能引起药物效应的最小剂量。效能(efficacy):药物所能达到的效应。效价(potency):即强度,药物达到等效效应时所需的剂量。半数有效量(median effective dose,ED50):对50个 体有效的剂量。半数致死量(median lethal dose,LD50):引起半数动物 死亡剂量。极量(maxima
10、l dose):出现最大效应的剂量。,二、药物的量效关系,量效关系曲线,总论,药理效应与剂量在一定范围内成比例关系,总论,噻嗪类利尿药较呋噻米强度大,但后者效能较高,属于高效利尿药,量反应(graded response) 药理效应的强弱可用数字或量分级表示者,如心率、血压、体温等质反应(quantal response) 在一定的药物浓度或剂量下,使单个患畜产生的产生特殊的效应,以有或无,阳性或阴性表示,也称全或无反应,如死亡、睡眠等。研究对象为一群体。,总论,总论,安全性评价指标,治疗指数(Therapeutic Index, TI) =LD50/ED50 (值大,表示药物较安全)安全范围
11、 ( Margin of safety ) ED95 LD5之间的距离 95%有效量 5%致死量 评价药物的安全性较治疗指数更好,总论,第三节 药物的作用机制,总论,概念,药物的作用机制(mechanism of action) 是研究药物如何与机体细胞结合而发挥作用的。已知的药物作用机制涉及受体、酶、离子通道、核酸、载体、免疫系统、基因等,此外,有些药物通过其理化性质作用或补充机体所缺乏死的物质而发挥作用。,总论,药物作用的受体机制,总论,受体(receptor):对特定的生物活性物质具有识别能力 并可选择性与之结合的生物大分子。配体(ligand):对受体具有选择性结合能力的生物活性 物质
12、。有内原性(激素等)和外原性(药物、毒物)受体的三个特性:饱和性 特异性 可逆性受体的四种类型:G蛋白偶联型(如神经递质、自体活性物质受体) 酶活性受体 (如胰岛素受体、细胞因子受体) 离子通道受体 (如Ach受体、GABA受体) 细胞内受体(甾体激素受体、甲状腺素受体),受体的功能及作用方式,功能: 受体在介导药物效应中主要起传递信息的作用。药物可以一定的化学键形式与相应受体结合,诱导受体蛋白的构型改变并引发有关蛋白的功能变化,最终导致机体产生宏观的生理效应。受体调节: 是维持内环境稳定的一个重要因素。机体各种组织的受体的数量和活性不是固定不变的,经常代谢更新并处于动态平衡状态,又会因各种生
13、理、药物、病理因素的变化而受到调节。 主要方式 脱敏(向下调节)和增敏(向上调节),总论,总论,受体学说,假说和数学模型占领学说(occupation theory) 1933年Clark提出。内容:药物与受体之间的相互作用是可逆的;药物效应与被占领受体的数量成正比;全部受体被占领时即会产生最大效应;药物浓度与效应关系服从质量作用定率。效应产生必须具备的条件: 亲和力:用解离常数KD表示,引起最大效应一半时所需的药物剂量。 KD越大,药物与受体的亲和力越小 内在活性(效能):药物与受体结合后产生效应的能力。,总论,作用于受体的药物分类 激动剂 agonist:既有亲和力又有内在活性 拮抗剂 a
14、ntagonist:有亲和力但无内在活性 竞争性拮抗剂:激动药Emax不变 激动药量效曲线右移 非竞争性拮抗剂:Emax下降 曲线右移,总论,总论,四种激动剂内在活性相同,但亲和力ABCD,总论,三种激动剂亲和力相同,但内在活性ABC,总论,速率学说(rate theory) 1964年由Paton,内容:药物的效应决定于药物与受体的结合速率和解离速率。二态模型(two-state model) 受体存在静息态和激活态,可以互相转换并处于动态平衡。,总论,药物作用的非受体机制,对酶的作用:抑制、激活、诱导、复活影响离子通道:影响独立的离子通道,如普鲁卡因对核酸的作用:如抗癌药、部分抗菌药影响神
15、经递质或体内自体活性物质:如麻黄碱促进去甲肾上腺素释放参与或干扰细胞代谢:如磺胺药干扰细菌叶酸代谢影响免疫机能:左旋咪唑的免疫增强作用理化条件的改变:如抗酸药的作用,螯合剂解除重金属中毒,总论,第二章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,总论,研究内容:药物的跨膜转运药物体内过程:机体对药物的处置(disposition) 吸收(absorption) 分布 (distribution) 代谢(metabolism) 排泄 (excretion) 简称ADME 体内药物浓度(血药浓度)动力学规律,第一节 药物的跨膜转运,总论,生物膜结构模式图,各种物质进出细胞必须经过细胞膜。由于
16、细胞膜的基架是脂质双分子层,脂溶性的物质可以通过细胞膜,而水溶性物质则不能直接通过细胞膜,它们必须借助细胞膜上某些物质的帮助才能通过,其中细胞膜结构中具有特殊功能的蛋白质起着关键性的作用。,总论,物质转运方式被动转运(passive transport),总论,是指脂溶性物质通过细胞膜由高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。脂溶性物质(如氧气、二氧化碳、一氧化氮和甾体类激素等)可以单纯依靠浓度差进行跨细胞膜转运。水分子虽然是极性分子,但它的分子极小,又不带电荷,故膜对它是高度通透的。大部分药物均通过这种方式转运。 特点:1、不需能量 2、膜对转运的药物无选择性,转运速率只与脂溶性与通透 系数有关。 3
17、、无饱和现象。 4、无竞争抑制。 酸性药物甾碱性较高的体液中有较高浓度,碱性药物则在酸性体液 中浓度较高。,简单扩散(simple diffusion),离子陷阱机制(iontrapping mechanism) 分子:极性低,疏水,脂溶性高,易透过膜 离子:极性高,亲水,脂溶性低,不易透过膜 分子越多,通过膜的药物越多。 分子越少,通过膜的药物越少。 故解离度较高的一侧将有较高的药物浓度。,总论,酸性药物:pH-pKa=lg解离浓度/非解离浓度碱性药物:pH-pKa=lg非解离浓度/解离浓度以酸为例, 解离浓度/非解离浓度=10pH-pKa,总论,滤过(filtration) 通过水通道滤过
18、是许多小分子(分子量150200)、水溶性、极性和非极性物质转运的常见方式。 特点:1、与药物的分子结构和大小有关。 2、转运速率与相应组织的血流速率和生物膜有关 3、与脂溶性和pH的梯度关系不大。,取决于两方面因素:浓度差和通透性(permeability),总论,简单扩散,滤过,水溶性小分子或离子(Na、K、Ca2等)在特殊膜蛋白的帮助下,由细胞膜的高浓度一侧向低浓度一侧扩散的过程,不需能量。,总论,经载体易化扩散结构特异性 、饱和现象 、竞争性抑制,经通道易化扩散 离子选择性 、门控特性,易化扩散(facilitated diffusion),门控特性:通道内具有“闸门”(gate)样的
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