抗真菌药物的合理应用和指南解读课件.ppt
《抗真菌药物的合理应用和指南解读课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《抗真菌药物的合理应用和指南解读课件.ppt(69页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、抗真菌药物的合理应用和指南解读,1,2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌,对真菌感染的病原学特点进行了分析,证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,2.,Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6,2,2004-2008年间美国医院内IFI病原体的分布(%),*其它酵母包括6例马拉色菌属 ,26例肺孢子菌,12例红酵母,21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌,53例镰刀霉,10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌,6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,P
2、faller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 153,念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌,3.,不同的科室,患者基础疾病不一样,真菌的分布特点也不一样。像普通病房,新生儿病房,尸体肿瘤和外科病房,以念珠菌为主。而血液科病房,念珠菌和曲霉的比例差不多,大概1:1。,3,系统性抗真菌药物研发时间表,阿尼芬净,1950 1960 1970 1980 1990 2000,两性霉素B,氟胞嘧啶,酮康唑,氟康唑,伊曲康唑,脂质体两性霉素B,卡泊芬净,伏立康唑,侵袭性真菌病(IFD)诊断困难,死亡率高:念珠菌血症死亡率:40%75%,曲霉病死
3、亡率:60%90%。面对临床上迫切的需求,各大医药公司纷纷投入到抗真菌药物的研发中。在上个世纪60年代,只有一种抗真菌药物两性霉素B。虽然它的疗效可靠,但是存在严重的输液反应和剂量蓄积导致的肾毒性安全性问题。之后每10年才研发出一种药物。直到1990年,才真正的迎来抗真菌药物的研发盛世。氟康唑,伊曲康唑、脂质体两性霉素B相继问世。21世纪初,抗真菌药物更如雨后春笋般涌出,有棘白菌素类卡泊芬净、米卡、阿尼芬净,第二代唑类伏立康唑、泊沙康唑。给临床医生带来更多的选择。,4.,4,伊曲康唑,脂质体两性霉素B,伏立康唑,卡泊芬净,米卡芬净,多烯类,唑类,棘白菌素,两性霉素B,系统性抗真菌药:中国,氟康
4、唑,泊沙康唑,5.,5,随才器使,相得益彰,尺有所短,寸有所长,古人云:“尺有所短,寸有所长”,每种药物都有自己的特性,各有短处也各有长处。当我们了解并掌握这些特性,就可以做到随才器使,并达到相得益彰的效果。,6.,6,Outline,7.,7,真菌细胞壁双层磷脂膜,麦角固醇,-(1,6)-葡聚糖,甘露糖蛋白,-(1,3)-葡聚糖,GS,卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶合成,影响细胞壁合成,唑类 羊毛甾醇去甲基酶,阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇: 氟康唑, 伏立康唑等,多烯类 与固醇结合: 两性霉素B, 两性霉素B脂质体,抗真菌药物的作用机制,细胞壁,细胞膜,细胞核,8.,8,抗真菌药物分类:杀菌剂or
5、抑菌剂,Expert Opin. Pharmacother. 2008; 9(6): 927-935.,对于曲霉,有些研究显示伏立康唑有杀菌效果,有些研究则显示是抑菌效果。,9.,9,电镜照片:白色念珠菌暴露于 (A) 对照; (B)卡泊芬净,浓度=80% MIC;(C)卡泊芬净,浓度=100% MIC。比例尺为1 mm,Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 1999;33:7580,体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用,A,B,C,10.,这里有三张非常清晰的电镜图,分别是空白对照组,和两个实验组。我们可以看到和左图中对照组念珠菌细胞形态相比,中间这张图是80%MI
6、C卡泊芬净作用下,念珠菌孢子膨胀或者萎缩。而最右边这张图,在MIC浓度卡泊芬净作用下,念珠菌细胞完全溶解,只有少量的碎片。,10,Outline,11.,11,CHIF-Net: 2009年-2010年,中国12家医院微生物实验室(ICU标本占34.3%),全身各部位标本814株酵母菌(血液标本42.9%),China-scan:2009.11.1- 2011.4.30 ,全国63家医院,67个ICU, 侵袭性念珠菌感染 306 例,95%患者以念珠菌血症为唯一诊断依据,J. Clin. Microbiol. 2012, 50(12):3952,J Antimicrob Chemother.2
7、014 ;69(1):162-7,非白念珠菌比例升高(中国),12.,12,CHIF-Net(2009-2010):,CHIF-Net(2009-2012):,JAC.2015 ;70(3):802-10,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性-Chifnet,13.,13,China-scan: 2009,11-2011,4 中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染(ICI)的多中心前瞻性观察性研究。China-scan的研究对象都是ICU的患者,因此药敏结果与CHIFNET存在一些差异。主要体现在氟康唑这个药物,对白念珠菌不及90%, 对近平滑和热带只有50-60%,有点令人诧异的非常低的敏感度。卡
8、泊芬净和两性霉素B在这个研究中的药敏数据依然十分的坚挺,对白念和常见的非白念敏感性依然都在100%。,J Antimicrob Chemother.2014 ;69(1):162-7,中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China-scan,14.,14,结论,中国侵袭性念珠菌病,特别是念珠菌血症,非白念已经超过白念,其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念。从整体药敏数据看, 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降,不再适合用作念珠菌感染经验性用药。从药敏数据看,棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好,在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药。,15.,15,曲霉病患者中实体肿瘤比例
9、远低于传统高危因素患者 依据EORTC诊断标准,Journal of Infection, 2012,65,453-464,Clin Microbiol Infect 2011; 17: 18821889,Clinical Infectious Diseases 2001; 32:35866,这是欧美三个单中心的研究,观察了IA患者基础疾病的分布情况。三个研究都得出了一致的结论:曲霉病患者中血液恶性肿瘤患者的比例最高,其次是造血干细胞移植和实体器官移植 。实体器官移植所占的比例非常的低。也就是说相对于其他疾病,实体肿瘤患者曲霉感染的发生率是比较低的。,16.,16,常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感
10、性,Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709,黄曲霉,烟曲霉,黑曲霉,土曲霉,构巢曲霉,曲霉体外药敏:国内数据,国内8家医院检验科历时3年,收集107株曲霉,由协和医院统一采用Etest方法进行药敏检测,17.,17,Outline,18.,18,三唑类药物的药代动力学,T1/2:排泄半衰期; Vd/F:口服后的表观分布容积; CL:表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,由于泊沙康唑和伊曲康唑都是脂溶
11、性的,所以生物利用度受食物的影响。比如说泊沙康唑要求与食物一起服用,可以将的口服生物利用度提高3倍。同样由于脂溶性的原因,泊沙康唑、伊曲康唑在组织中的分布大于血液中的分布。有研究表明泊沙在肺泡中的浓度是血液的80倍左右。代谢方面也是不一样的。,19.,19,泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度,1. Conte et al, Antimicrob Agents Chemother 2008;53(2):703-7072. Crandon et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:5102-5107,泊沙康唑的肺泡/血浆浓度比远高于伏立康唑。,1泊沙康唑: 4
12、00mg (bid) 15剂超过8天2伏立康唑: 第一天IV 6mg/kg bid 负荷剂量; 第二天 4mg/kg bid ; 第三天单剂 4mg/kg,在一项开放标签的研究中,评估了泊沙康唑的药代动力学和药效动力学。25例个体在超过8天的时间里,接受了14剂口服400mg泊沙康唑悬液的治疗。他们通过支气管肺泡灌洗,分析了肺上皮细胞衬液(ELF)和肺泡细胞样本, 最后一剂给药后获取血液标本,泊沙康唑的水平如上表所示。血浆、 ELF 和肺泡细胞的浓度无显著下降,提示多剂给药后缓慢的清除。Crandon et al. 进行了类似的研究,评估20例健康人的情况,在超过3天时间里,给与伏立康唑,随机
13、收集肺泡灌洗液 。第1天静脉给与伏立康唑 6mg/kg bd的负荷剂量,随后第2天 4mg/kg bd ,第3天后单剂4mg/kg。分析ELF和肺泡巨噬细胞的伏立康唑水平。伏立康唑的血浆Cmax 为 2.08g/ml ,与细胞内的浓度的差别相对较小,泊沙康唑的细胞容积分布是血液中的40- 到 50倍。,20.,20,三唑类药物的药代动力学,T1/2:排泄半衰期; Vd/F:口服后的表观分布容积; CL:表观总清除率,1. Li Y, Theuretzbacher U, Clancy CJ, et al. Clin Pharmacokinet. 2010;49(6):379-96.,21.,21
14、,棘白菌素PKPD特点,Caspofungin. Whitehouse Station: Merck & Co. Inc., 2009 JulAnidulafungin. New York: Pfizer, 2009 JunMicafungin. Deerfield: Astella Pharma US, Inc., 2008 Jan,*90%原型米卡芬净通过胆汁排泄,Pharmacology 2006;78:161177,22.,22,不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739745,23.,
15、23,肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整- 中重度肾功能损害的患者,三唑类静脉给药受限,氟康唑中国说明书 美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书,伏立康唑和卡泊芬净在使用时都需注意患者的肝功能状态。有轻中度硬化的患者需要减少伏立康唑的剂量;有中度肝功能不全的患者需要减低卡泊芬净的剂量。氟康唑说明书上有一个警告,在使用氟康唑的危重症患者发现有严重肝损伤的情况,因此建议对于为种患者需要密切肝功能的监测。,24.,24,Outline,25.,25,抗真菌药物的常见不良反应,Mayo Clin Proc. 2011;86(8):805-817,肝脏,肾脏,中枢神经系统,视
16、觉,皮肤,胃肠道,心脏,输液相关反应,骨髓抑制,26.,26,由于真菌细胞与人体细胞结构比较相似,所以抗真菌药物或多或少都会存在副作用。刚才提到,两性霉素B有明显输液反应和因剂量蓄积导致的肾毒性。唑类药物不良反应涉及的组织器官比较广泛。而且不同的唑类,不良反应也不一样。比如说伏立康唑会引起特有的幻觉、幻视、皮肤光敏反应。一般患者对伊曲康唑的口服液的耐受性比较差,容易引起恶心、呕吐等胃肠道反应,而且伊曲康唑容易引起Q-T间期延长。相对来讲,棘白菌素的副作用较少了,主要是输液反应和肝酶升高,通常肝酶升高发生率非常低,而且很少会引起停药。药物不良反应:指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生
17、理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应副作用:一种药物常有多种作用,在正常剂量情况下出现与用药目的无关的反应称为。副作用不一定是有害作用上张幻灯片列举所有抗真菌药物可能的副作用及毒性作用。棘白菌素不良反应和毒性反应目前最少。,27,抗真菌药物安全性的荟萃分析,Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 2409-19一项系统回顾 / 荟萃分析39 RCTs,8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性,28.,28,研究结果:,由于不良反应终止治疗的比例,Wang JL et al. Antimicrob Agents Che
18、mother. 2010;54:2409-19,29.,29,研究结果:,由于肝酶升高而终止治疗比例,Wang JL et al. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54:2409-19,NA: 无数据,30.,30,棘白菌素安全性,米卡芬净上市后安全性调查(2002.12-2005.11 日本),卡泊芬净15年临床研究安全性回顾(1995-2010 全球),共调查1074例使用米卡芬净的患者。,共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者。,A.L. Ngai et al. Int J Antimicrob Agents (2011) Tomoko Hanad
19、ate J Infect Chemother (2011) 17:622632,31.,31,黑框警告:米卡芬净欧盟说明书黑框警告,在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化: 推荐进行ALT/AST监测。对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者,米卡芬净需要谨慎使用。这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤,而其使用剂量在临床使用剂量范围之内。,Adapted from Micafungin Prescribing Information.,32.,32,唑类药物的相互作用,1. Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B)
20、:4648.2. Wexler D, et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21:645-653.,泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 ,仅抑制CYP3A42,33.,33,Dodds Ashley ES, Pharmacotherapy 2010;30(8):842854*Gubbins PO, Expert Opin Pharmacother, 2005; 6(13):2231-2243,#:Adapted from fluconazole US Prescribing Information; Itraconazole US Prescribing Information
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 真菌 药物 合理 应用 指南 解读 课件
链接地址:https://www.31ppt.com/p-1562617.html