肝炎不治疗多久会演变成肝癌课件.ppt

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1、病毒性肝炎与肝细胞癌,海南中医药研究所附属琼岛医院肝病中心,肝脏疾病,一、正常肝脏组织学,肝小叶,中央静脉,门管区,界板,二、肝脏病基本组织病理学改变、感染和炎症反应、变性、坏死和凋亡、肉芽肿形成、淤胆、色素沉积、钙化、骨化、坏死后的增生和异型增生、纤维化和硬化,、病毒、细菌的感染和炎症反应（）病毒感染乙型肝炎病毒,丙型肝炎病毒巨细胞病毒疱疹病毒,病毒（）细菌感染（）炎症反应,、变性,气球样变,嗜酸性变,嗜酸性小体,脂肪变性,羽毛状变性,点状坏死,、肉芽肿,淤胆,淤胆性化结,慢性淤胆,脂褐素,老人肝,含铁血黄素,肝细胞增生,大细胞异型增生,小细胞异型增生,胶原沉积,气球样变,溶解坏死（ ),(

2、 ),嗜酸性坏死,点状坏死 :,碎片状坏死,桥接坏死,片状坏死,桥接坏死 ；,大块坏死,炎细胞浸润,. ,、肝细胞再生沿未破坏的网状支架进行，可恢复原有结构。,网状支架塌陷，肝细胞再生形成不规则的结节状。,三、 病毒性肝炎,乙肝是一危害全球健康的问题,全球每年有万人死于感染相关急慢性肝炎，是全球范围内第位死因，其中我国达万人 的 携带者将死于肝硬化或肝细胞肝癌在中国，的男性和的女性慢性携带者最终死于乙肝相关性肝病年生存率： ， ，伴肝硬化的,全世界有亿慢性携带者我国约有万慢性携带者现有 万慢乙肝患者,慢性携带者,慢性乙型肝炎,代偿性肝硬化,失代偿性肝硬化,重型肝炎,肝癌,年存活率,年存活率,病

3、死率,年病死率,存活时间多为半年,病毒性肝炎概述,病毒性肝炎是一種遍及全世界的傳染疾病，它由數種肝炎病毒所引起，而不同的肝炎病毒在不同的地區有不同的盛行率。其中一些病毒會更易進展引起慢性感染，並且最終引起惡性變化成為癌症 (即肝細胞癌)因此，預防病毒性肝炎感染對疾病預防工作者而言，是一件世界性的工作。( 吳昭新 , ., .),肝炎的歷史 希波克拉底是第一個描述黃疸的人。在第八世紀時，就已經有人提出病毒性肝炎具有傳染的特性的看法。到了十七至十九世紀的戰爭時期，有紀錄顯示在軍中及民間爆發傳染性肝炎 (就是現在的 型肝炎)。 報告，在 年當碼頭工人接種疫苗之後接著爆發了肝炎 (即經由血液傳染的肝炎

4、)。另外，二次大戰期間，在接種痲疹和黃熱病疫苗後，爆發一連串的肝炎事件。,將病毒性肝炎歸納為兩類型：第一類型 型肝炎（傳染性肝炎），第二類型 型肝炎（血清型肝炎）。 年 在澳洲原住民中發現澳大利亞抗原 （ 型肝炎表面抗原 ）。 年 發現完整的 型肝炎病毒顆粒（ ），之後在 年， 發現 型肝炎的 抗原（）。 年， 和 確認 型肝炎病毒。 年， 發現 抗原（ 型肝炎病毒 ）。 年， 由檢體證實 型肝炎病毒（）的存在，這些檢體的來源是 年間印度德里地區發生經由水源傳染的肝炎大流行時所留存下來的。沉寂幾年之後， 年 研究小組將 型肝炎病毒（）選殖並確認出來。在 及 年， 研究小組和 研究小組分別報告發

5、現了 及 型肝炎病毒（）。這兩種病毒經過證實是同一種病毒。,肝炎病毒 以急性和慢性的病程引起肝的炎症反應 （病毒性肝炎）。 慢性肝炎可能會更進一步變成肝硬化，最後更引起肝癌（肝細胞癌）。 到目前為止（），已經有六種肝炎病毒被確定出來，分別命名為 、 及 型肝炎病毒。,肝炎的流行病学,传染途径：,型及 型肝炎病毒是藉由口腔糞便的途徑傳染，若感染者能夠活存下來時則可以完全痊癒。 型、 型及 型肝炎病毒則是經由血液途徑傳染，並且會變成慢性肝炎，也會更進一步變成肝硬化及肝癌（肝細胞癌）。 型肝炎病毒的感染通常是伴隨在 型肝炎病毒的感染。,发病率,我国是病毒性肝炎的高发地区，五型病毒性肝炎在国内均有发生

6、和流行。据卫生防疫部门的疫情报告，我国病毒性肝炎的年发病率为万，在法定传染病中其发病率位居第三，仅次于感染性腹泻和流行性感冒。而根据年美国的疫情报告，其病毒性肝炎的年发病率仅为万，我国的发病率为美国的倍多。,据年对个省、市(直)、自治区个疾病监测点共计人血清流行病学调查表明，一般人群抗流行率平均为；流行率平均为；标志流行率平均为；抗流行率平均为；阳性者中抗 流行率平均为；抗流行率平均。据此推算，我国约亿人已感染过；亿人已感染，其中亿人携带；万人已感染；万人为联合或重叠感染；亿人感染过。,据对我国个城市共计例急性散发性病毒性肝炎病例血清学分型表明，甲肝占，乙肝占，丙肝占，戊肝占，未分型占。,甲型

7、肝炎的感染 我国约有亿亿人感染过甲型肝炎。 年龄愈大，感染率愈高 农村高于城市 年月至月，上海市发生了一次世界历史上罕见的甲型肝炎爆发流行事件。 月日开始，发病人数与日俱增。月日，日发病量高达例。流行期间的月日至月日，每天发病人数均超过例,乙型肝炎的感染率 全世界有四億人口受到 型肝炎病毒的感染。遠東地區、東南亞及非洲為高度感染區，在感染最嚴重的地區，甚至有 以上的帶原者。,据调查，我国约有超过亿人为乙肝病毒携带者 根据对黑龙江、河北、河南及湖南四省人的调查发现为。据此推算，约有亿亿人感染过乙型肝炎。,丙型肝炎 成人的急性病例的 會變成慢性感染。 利用第二代抗 型肝炎病毒抗體檢驗試劑所檢驗的全

8、世界的一般成人的 发生率為 。 在我国尚无确切的流行病学调查资料。但在输血后的肝炎中，丙型肝炎的发生率国外统计为以上，国内约为。,肝癌的流行病学,一、肝癌的流行病学,肝癌的发病率:南非亚洲，最高达广西扶绥等为我国高发地区其它流行病学特点：男女发病：中青年发病率高，平均年龄岁,（一）、地区分布,高发区：非洲撒哈拉南部和远东 地区，莫桑比克最高 中等地区：中国、日本、东南亚 万低发地区：波兰、德国等 万少见地区：北美、加拿大 ？万,我国肝癌地区分布特点： 、 沿海内地; 东南和东北西北、华北和西南 、广西扶绥、江苏启东、 浙江岱山、福建内安等 万,肝癌的流行因素,一、病毒性肝炎感染能引起肝癌的病毒

9、性肝炎已涉及到乙型肝炎()、丙型肝炎()与丁型肝炎()种据估计，我国每年急性病毒性肝炎发病约万例；现有慢性肝炎病人约万例；每年因肝病死亡的约万例，其中为原发性肝细胞癌，绝大多数与和有关。,（一）感染、流行病学研究表明，感染与肝癌密切相关。 肝癌发生率与携带状态在地理分布上呈一致现象。高发区,低发区,我国肝癌病人中约有背景,有资料证明，慢性乙型肝炎表面抗原携带者患肝细胞肝癌的危险性为阴性人群的倍。 如上海医科大学中山医院统计，其肝癌住院病人中，阳性率为(例)，阳性率，乙肝标志物阳性率达以上。,根据我国肝癌高发区既往调查资料证实：肝癌多，肝炎亦多，肝硬变也多。如江苏启东县肝癌病人手术切除标本显示肝

10、炎、肝硬变的比例高达()；有不同程度肝炎的竟高达()。该县自然人群乙肝病毒表面抗原阳性率，而外地人群阳性率只有左右。 扶绥县对肝大、肝炎、肝硬变者例进行了随访和前瞻性调查研究，发现肝病组肝癌死亡率万，对照组只占万，而自然人群中仅占万。另一组报告手术切除例肝癌合并肝硬变的高达。,日本肝癌病人中阳性率，阳性率，非洲黑人肝癌病人中阳性率()较()高，提示比在发病中更重要。,、动物嗜肝病毒感染与动物肝癌关系的研究以及分子生物学和癌基因的研究结果支持与肝癌的关系。土拨鼠、地松鼠、北京鸭分别感染土拨鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒、北京鸭肝炎病毒，形成慢性过程且易形成，与人类携带者发生的相似。,、病理学观察 病

11、理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有存在，另外也证实（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的中，还建立了能产生的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。,、我国原发性肝癌与最为密切，其致癌机理目前尚未确定； 的部分基因可整合入肝细胞的基因中，其所含的增强子和启动子可激活肝细胞原癌基因而诱发肝细胞突变致癌，同时乙肝病毒产物()亦有激活细胞癌基因的作用而促使细胞转化。 等以感染人肝癌细胞（细胞）建立了病毒整合后及肝特异性基因表达障碍的研究模型，证明癌组织内以整合型为主；而癌旁组织则以游离型为主，提示整合型可能在

12、癌变过程中起重要作用。,的基因与癌变有关： 的反式激活作用：其在细胞内的高表达可能改变原癌基因的正常表达，最终导致细胞的转化多阶段多因素模式：整合入细胞仅是一个开始过程，以后因无复制而逃逸免疫攻击，从而细胞大量增生，发生细胞转化，在体内、外环境的作用下最终演变成。,感染是肝癌的重要危险因素，但并非是肝癌的惟一危险因素，例如丹麦格兰岛的爱斯基摩人阳性率很高，但肝癌的发生率却很低 、,（二）感染,许多研究表明，在感染率较低的发达国家或地区，患者血清抗阳性率较高，感染可能是这些国家或地区肝癌的主要危险因素之一。,肝癌患者抗阳性率 ： 陆东东汇总发达国家例 研究无 等研究日本人 我国患者抗阳性率 与重

13、叠感染对的发生可能有协同作用。,二、黄曲霉毒素污染（) 黄曲霉毒素有、等多种，其中以的毒性最大。 与肝癌的发生关系密切： 、肝癌的地理分布与受污染情况相关 、摄入量与肝癌发病率呈平行关系 、食物中与肝癌死亡率相关 、是一强致癌剂,肯尼亚居民每日黄曲霉毒素摄入量与肝癌发病率的关系 高地势区 中地势区 低地势区 饮食中污染样品数 饮食中平均含量 啤酒中污染样品数 啤酒中平均含量 平均摄入量（) * 李婉先等 *统计男性岁以上,食物中与肝癌死亡率关系地区 肝癌死亡率（万） 相对量（样本数） （） （） （） （） （） （） （） （） （ ),暴露与感染对肝癌的发生有协同作用。,、与肝癌 肝癌病例

14、数 肝癌死亡率 污染情况 年平均人口 （万）轻 轻 重 重 对广西四个地区调查,和等报道，单独暴露发生肝癌的为；单独阳性的为；两者共同暴露时达 。,三、饮水污染许多研究表明饮水污染是肝癌的重要危险因素之一。江苏启东居民饮水类型与肝癌的关系（）饮水类型 观察人年数 肝癌发病率（万） 标化发病率比（）宅沟（塘）水 . * 泯沟水（灌溉沟） *河水 井水 * （沈卓才，）,饮水污染的原因主要是由于化学肥料、人畜粪便以及含磷的洗衣废水等的排入，导致水体富营养化，使藻类大量繁殖，其中最常见的为蓝绿藻。其产生生物毒素：肝毒素、神经毒素、细胞毒素，肝毒素以微囊藻毒素（）和节球藻毒素为代表。有明显的嗜肝性，是

15、蛋白质磷酸酯酶系强烈抑制剂，起促进肿瘤生长作用；而节球藻毒素不仅有促癌作用，而且也有弱诱癌作用。,四、饮酒,许多研究表明酒精可能也是肝癌的危险因素之一。其关系尚不清楚。可能是通过酒精性肝硬化而致，也可能是因氧化物和被乙醇激活的微粒体乙醇氧化系统的联合作用，对其他致癌物质的促进作用所致。有学者对个国家年的酒精消耗量与后来年肝癌死亡率的关系进行研究发现，酒精的消耗量与肝癌死亡率呈正相关。美国洛衫矶研究人员研究显示，每日饮酒者，与每日饮酒者相比患的值为,五、雌激素,口服避孕药与肝癌发生的关系尚不肯定。 和综合有关口服避孕药与肝癌关系研究结果显示口服避孕药与肝癌的发生有关。等对名妇女进行的年前见瞻性研

16、究发现，死于肝癌者例，曾经口服避孕药者与肝癌之间未见统计学意义。动物实验结果也表现为双重性。在药理剂量条件下，可诱发，而在生理条件下，雌激素又有抑制动物肝癌发生的作用。,肝癌的流行因素非常复杂，许多因素与其发生有关，单一因素的作用强度各异。当两个或两个以上的危险因素共存时，其致癌效应远远超过该两个或两个以上危险因素的单独作用效应之和，有的呈乘法关系。,六、寄生虫感染,寄生虫与的关系尚不清楚。华支睾吸虫感染被认为是胆管细胞癌的病因之一，它感染 并刺激胆管上皮增生，导致胆管上皮癌。 泰国报道，华支睾吸虫感染有发生原发性肝癌。广西扶绥县肝癌患者中有吃鱼生史，但肝癌中为而非胆管上皮癌血吸虫,乙型肝炎病

17、毒与肝细胞癌,一、概述年在一名血友病患者血清中发现一种特殊抗体，该抗体只能与澳大利亚居民的血样本起反应，即命名为澳大利亚抗原。年英国学者通过电镜观察到的感染病毒称颗粒。,二、基因组结构,基因呈环形，由一个不完整的双链组成，完整的叫长链，由碱基对组成，短链相当长链的。长链含个开放读码框架：、区。 、 基因区编码三种蛋白：、，以最重要，是表面抗原的主要组成成分。基因的三种蛋白的主要功能是装配颗粒的主要成分，在感染者血清中存在，刺激机体产生中和抗体。,、基因区 编码乙型肝炎病毒核心抗原（)和乙型肝炎病毒抗原()。、基因区 基因区占基因序列的绝大部分，编码乙肝病毒多聚酶，具有强大的逆转录活性。、基因区

18、 编码蛋白或称乙肝病毒抗原（),基因编码的产物蛋白具有反式激活作用，但并不与序列直接结合，而是通过影响多种转录因子的表达、翻译后修饰等途径，激活同源、异源基因的转录表达，进而影响细胞生长周期及细胞转化,三、致肝癌机制,（一） 插入激活原癌基因,虽然肝癌组织中原癌基因表达与 存在状态无关，但在癌周组织内出现游离型 ，原癌基因表达增高，提示癌旁组织原癌基因受 的某中产物调控和刺激而过量表达。 含增强子和启动子，可整合于细胞内原癌基因附近， 基因组的增强子或启动子激活原癌基因，使 原 癌基,因异常表达，引起细胞转化。法国学者证明 整合在的基因旁，其基因产物与人原癌基因产物，在半胱氨酸丰富区有很强的同

19、源性。（二）反式激活细胞基因 基因为病毒调节因子，其转录产物蛋白是病毒基因的转录调节因子，在体外组织细胞培养时能够控制、调节病毒基因的表达，因此可能干扰宿主细胞生化代谢，影响细胞基因的正常表达而诱发。,（三）致癌多阶段模式,越来越多的资料证明，肝细胞癌变是一个渐进的过程，正常情况下， 的整合本身并不足以引起细胞转化。 宿主免疫系统通过细胞或体液免疫介导可清除有复制的细胞，并引起肝细胞的修复和再生。而有整合的肝细胞，因无复制，可逃逸宿主免疫所构成的保护性攻击而存活下来并大量再生。处于细胞分裂期的染色体对重组较敏感，因而病毒与细胞,发生重组，产生有异常遗传特性的肝细胞。转化肝细胞在宿主内外环境各种

20、因素的作用下，最终演变成。 编码基因发生改变或异常，也可使受感染细胞逃逸宿主免疫细胞的保护性攻击，使病毒感染持续存在，在各种因素进一步作用下，导致肝细胞转化与癌变。,丙型肝炎病毒致癌,一、概述,年等和等成功地利用分子生物学技术从感染的黑猩猩血液标本中克隆了基因病毒，同年在东京医科大学成立周年暨国际非甲非乙型肝炎和血转播的学术会议上，正式命名为。,二、与肝癌发展中国家患者的抗流行率为 江苏启东市为 南非黑人 中国台湾 发达国家与关系密切，抗流行率,年美国等回顾性研究了例阴性患者，根据抗和抗阳性或阴性将患者分为四组： 、抗阳性，抗阴性 例； 、抗和抗均阳性例；、抗和抗均阴性例；、抗阴性，但抗阳性

21、例。,许多资料表明，无感染标志的患者抗流行率很高（） 等把例患者分三组 （）例无标志 （）例阴性而抗和或 抗阳性； （）例阳性前两组抗流行率分别为和，显著高于组,等研究西班牙例患者，其中例（）抗阳性，而例单纯肝硬化中例抗阳性。 的致癌机制不明。,乙肝致肝癌的 病理学研究,大多数肝癌合并有肝硬化，其中为坏死后大结节肝硬化，少数为混合型，小结节肝硬化 少见。 坏死后大结节型肝硬化主要由病毒性肝炎引起，病例阳性。肝硬化时有病例发展为肝癌。 肝硬化发生肝癌的机会和阳性有关，阳性的肝硬化发生肝癌的机会为，而阴性者仅。 伴肝细胞不典型增生的肝硬化患者,阳性率较高。氏指出，具有大的多倍体核和过多的嗜碱性浆细胞发育异常的肝细胞群，是携带者癌性转化的一种前体病灶。 肝炎可导致肝细胞炎症、坏死促进肝硬化形成和肝细胞增生。坏死可诱导肝细胞有丝分裂，分裂期的和核蛋白易于产生致癌性转化的改变，有丝分裂期，染色体对重组敏感，可导致整合 细胞数目增加，在发生一系列 与,宿主DNA序列的重组之后，产生有遗传特征的异常肝细胞，引起细胞转化-单克隆选择分化-癌,