新药临床研究设计课件.ppt

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1、2022/12/5,1,新药的临床研究与设计,教学目标,掌握：新药的临床试验设计原理、步骤和方法； 新药的临床试验分期； GCP的概念、内容及意义。熟悉：新药的概念； 新药临床研究的准备。了解：新药临床研究的目的、意义及原则； 如何科学严谨地进行临床医学的研究。,3,第一节 新药临床研究的概念和意义,概念 在人体（病人/健康志愿者）进行的药品系统 性研究目的 确定试验用新药的有效性和安全性内容 临床试验（clinic trial） 生物等效性试验（bioequivalent test）应遵循的原则 科学原则 伦理学原则 GCP（Good Clinical Practice）和相关法规 专业和统

2、计学原则,2022/12/5,一、前言,1937年，美国的“磺胺醑事件”，（其溶剂二甘醇）导致107人死亡。1938年美FDA首先实施了药物研究管理法规，后来经过多年来对新药临床研究程序的修改，逐渐形成了美国的GCPGood Clinical Practice，药物临床试验管理规范。,60年代的“反应停事件”使得人们对必须加强新药临床试验的管理有了进一步的认识，世界各国已十分重视药品上市前的临床试验和要求生产者提交药品安全性及有效性的证据，并赋予药品监督管理部门进行新药审评的权力。,一种新药通过动物试验证实了安全有效，并不等于在人体安全有效。 反应停（thalidomide） 新生儿短肢畸形

3、（镇吐） （万例以上畸形儿） 心得宁 眼粘膜皮肤综合症 （窦性心动过速） （20万例后证实） 碘氯羟奎 视神经与末梢神经 （治疗阿米巴病） 病变综合症,人体试验的必要性,有些人类疾病还不能在动物上复制有些人体上的反应，动物上难以观察有些已采用的动物模型，还是间接的有些动物模型的结果，与人相差太大动物试验不能百分百预测临床！,1991年欧共体国家药品临床试验规范颁布。,1994年世界卫生组织（WHO）也颁布了GCP指南 。,韩国（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亚（1991年）,中国1998年药品临床试验管理规范（试行）卫生部颁发1999年SDA颁发药品临床试验管理

4、规范,10,临床试验的定义药物临床试验质量管理规范,临床试验（Clinical Trial)：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性。 注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定义的译文。,2022/12/5,中国早期的人体试验,神农尝百草 史记 三皇本记有“神农尝百草，始有医药”的说法，神农因此被认为是发现医药的始祖，也因此被认为是中国医学人体试验的先驱者。,封建社会中的人体试验,服食炼丹而试验为

5、效忠上级而试验治疗中的人体试验法医检验中的人体试验,近现代人体试验,美国塔斯基吉梅毒试验德国纳粹人体试验日本731部队试验,一些国家逐步发现了药品临床试验中方法科学性、数据可靠性及伦理道德等方面所存在的各种问题。这些问题，首先引起了国际医学科学组织理事会的注意，并在1964年7月于芬兰赫尔辛基召开的第18届世界医学大会WMA（Word Medical Assemble）上通过了对医生医学研究的指导性建议-赫尔辛基宣言。,15,一.临床试验前准备的要点,2022/12/5,第二节 新药的临床试验设计,16,二.实施新药临床试验的必备条件(1),获得SFDA审批的新药临床试验批准条件符合规范的药检

6、报告内容齐备的研究者手册具有资格的药物临床研究机构合格的研究人员,2022/12/5,17,二.实施新药临床试验的必备条件(2),规范化设计的新药临床试验方案制定可操作的SOP研究者对试验药物研究背景的了解研究者对SFDA批准条件的审批结论的理解符合规范药检报告的要求,2022/12/5,18,三.临床试验受试者权益的保障,知情同意书（Informed Consent Form）伦理委员会（Ethics Committee）,2022/12/5,19,1.知情同意,知情同意（Informed Consent ） 指向受试者告知一项试验的各个方面情况后，受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程

7、，须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明。,2022/12/5,20,赫尔辛基宣言：医师应当得到研究对象自愿的申明同意，最好是书面的。如果医师认为有必要不征求病人同意，则在试验方案中应当写明其理由。,试验是否需要征得病人的同意,2022/12/5,21,美国：法律规定必须取得病人的书面同意并知情。英国：医学会建议，要取得病人同意，实际上由地方伦理委员会决定。法国：一般不要求取得同意，特别是癌症病人。德国：每个试验都要经过律师审查。,试验是否需要征得病人的同意,2022/12/5,22,知情同意书（Informed Consent Form）,是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究

8、者须向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。语言要通俗，对于不良反应要充分说明。,2022/12/5,23,2.伦理委员会（Ethics Committee）,由医学相关专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。,2022/12/5,24,2022/12/5,伦理委员会（Ethics Committee）,25,四.新

9、药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范,2022/12/5,26,新药临床试验方案设计的要点(1),医学专业设计的技术规范(1) 诊断标准、疗效评定标准的建立(2) 制定入选、排除等标准的基本点(3) 给药方案的确立,2022/12/5,27,a.诊断标准和疗效评定标准确立原则b.临床症状、体征的指标量化c.制定疗效的主要评定指标,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立,2022/12/5,28,诊断标准和疗效评定标准确立原则尽量采用国际、国内普遍推行的诊断和疗效评定标准；选择权威性机构颁布、全国性专业学会和权威

10、性著作标准；注意标准的公认、先进、可行，并注明来源。,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立a,2022/12/5,29,临床症状、体征的指标量化指标量化的意义、原则有意义的指标量化主观指标量化记分量化指标采集的规范化,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立b,2022/12/5,30,制定疗效的主要评定指标 应选择反应适应证的特异性症状、体征的指标；不应选择可明显自愈倾向的临床症状、体征；不应选择与疾病诊断标准不一致的临床、症状体征来作为主要效应指标。,(1)诊断标准、疗效评定标准的建立c,2022/12/5,31,(2)制定入选/排除等标准的基本点a,入选标准临床公认的疾病适应证的诊断标准特殊诊断

11、标准特殊疾病说明要求病程和病情轻重程度的选择排除标准具有特异性及合理性疾病：患有试验药物适应证以外的疾病对试验药物易产生毒性反应的人群,2022/12/5,32,(2)制定入选/排除等标准的基本点b,剔除标准：事先确定的剔除标准应从治疗或评价的角度考虑，并说明理由。对剔除的受试者的随访观察措施及随访时间也应进行描述。脱落标准：所有填写了知情同意书并筛选合格进入试验的患者，无论何时何因退出临床研究，只要没有完成方案所规定的观察项目，则为脱落病例。,2022/12/5,33,剂量与疗程试验药物剂量的选择对照药物剂量的选择疗程的规定合并用药的规定从试验的科学性与安全性角度考虑允许合并用药的规定（具体

12、药物及其剂量与疗程）禁止的合并用药,(3)给药方案的确立,2022/12/5,34,新药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素,2022/12/5,35,新药临床试验方案设计的要点(2),临床试验方案设计的科学性和可靠性(1) 实行随机分组(2) 合理设置对照(3) 重视盲法设计,2022/12/5,36,(1)实行随机分组a,随机分组随机化过程是临床试验的重要一环，其目的是为了保证试验组和对照组的均衡性。,2022/12/5,37,(1)实行随机分组b,随机分组方法单纯随机（掷币

13、法、随机数字表法）区组随机（区组随机表）分层分段均衡随机,2022/12/5,38,(2)合理设置对照a,对照的目的与意义 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义。 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。,2022/12/5,39,(2)合理设置对照b,对照组的类型安慰剂对照空白对照剂量对照阳性药物对照可以是一个对照组或多个对照组,2022/12/5,40,(2)合理设置对照c,对照方式平行对照（parallel design)交叉对照（crossover design),2022/12/

14、5,41,对照试验类型,2022/12/5,42,对照药的选择,阳性对照药临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品。选同一家族中公认较好的品种。选择特定的适应证和对这种适应证公认有效的药物。 阴性对照药（安慰剂）某些疾病无有效药物治疗，或疾病本身即自限性疾病。常用于轻症或功能性疾病患者。试验药物作用较弱，为确定药物本身是否有肯定治疗作用。,2022/12/5,43,安慰剂(placebo),安慰剂效应(placebo effect) 安慰剂的药理效应剂量效应相关性 镇痛、镇静、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰剂的不良反应 剂量效应相关性 安慰剂在药物评价中的作用 排除非药物因素的作用，

15、降低假阳性 监测临床试验中，测试方法的灵敏度、可靠性 排除精神作用在治疗中的作用 排除疾病本身的自发变化,2022/12/5,44,使用安慰剂对照的注意事项,2022/12/5,安慰剂的“不良反应”：Case 1 (Green DM: Ann Int Med 1964; 60:255-265),Case 2 (Blackwell B，et al: Lancet 1972; 1:1279-1282)中学生服安慰剂，事先受到暗示，结果：红色安慰剂 心率加快，情绪高涨，其它兴(兴奋作用) 奋症状蓝色安慰剂 心率减慢，情绪低落，自觉疲乏、 (镇静作用) 倦怠等而且两组反应都随“剂量”而加重症状！,安慰

16、剂是必要的，但不是万能的！ 适用与主观感觉(如疼痛)、精神因素有关的症状(如溃疡、高血压、失眠、焦虑等) 不适用危重、神智不清、肿瘤、寄生虫感染等,安慰剂应用,48,(3)重视盲法设计a,盲法意义 最大限度地减少由于受试者或研究人员了解治疗分配后引起的在管理、治疗或对病人的评价以及解释结果时出现的偏倚。,2022/12/5,49,(3)重视盲法设计b,盲法类型单盲法试验 Single Blind Trial Technique双盲法试验 Double Blind Trial Technique双盲、双模拟技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique,

17、2022/12/5,单盲法 （simple blind method） 只对受试者实行盲法。消除来自受试者主观偏因的影响。仅适用于有明确客观疗效指标的适应症。,双盲法（double blind method） 试验者和受试者双方均不知所用的药物是受试药还是对照药。避免试验者与受试者主观偏因的影响。,双盲、双模拟法(double-b1ind，double-dunmy trial technique)A药组加B药安慰剂，B药组加A药安慰剂，则两组均分别用一真一假两种药，外观与气味均无不同,51,双盲法和双盲双模拟法示意图,双盲法,双盲双模拟法,A药,B药,A药,B药,试验药 1A药安慰剂,对照药

18、2B药安慰剂,服A药组：,(A试验药，B安慰剂 14),服B药组：,(B试验药，A安慰剂 23),3,4,2022/12/5,52,(3)重视盲法设计c,盲法实施过程盲底产生应急信件准备盲底保存揭盲规定,2022/12/5,53,新药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求,2022/12/5,54,新药临床试验方案设计的要点(3),统计设计的基本要求 临床试验方案中，不仅涉及临床医学的专业知识，还涉及生物统计的专业知识，所以，一个规范、适用的新药临床试验方案，应

19、该由临床专家和生物统计专家共同完成。,2022/12/5,55,新药临床试验方案设计的要点(3),统计设计的基本内容试验设计的类型优效、等效、非劣效性检验，设盲水平等随机化分组方法分层分段随机：中心、疾病亚型分层。事先确定中心数及中心病例数数据管理与数据集的统计分析数据迅速、完整、无误纳入报告，数据管理步骤记录备查,2022/12/5,56,新药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则,2022/12/5,57,新药临床试验方案设计的要点(4),伦理

20、设计原则(1)风险与受益的分析(2)知情告知(3)伦理审查的约定,2022/12/5,58,新药临床试验方案设计的要点,新药临床试验方案规范化设计的重要意义 临床试验方案设计主体和必须遵守的原则 医学专业设计的技术规范 方案设计的科学性和可靠性要素 统计设计的基本要求 伦理设计原则 试验的质量控制和管理,2022/12/5,59,新药临床试验方案设计的要点(5),临床试验的质量控制和管理(1) 试验质量控制与保证(2) 试验药物的管理(3) 临床试验的监查,2022/12/5,新药开发过程及其临床分期,第三节 新药的临床试验分期,新药开发步骤,61,2022/12/5,62,国际上关于药物临床

21、试验的分期,第一期：临床药理学毒理学研究 第二期：疗效的初步临床研究 第三期：全面的疗效评价 第四期：销售后的监测,2022/12/5,63,我国关于药物的临床试验的分期,新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。新药的临床试验分为、期。,2005年正式实施药品注册管理办法规定：,2022/12/5,64,期新药临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者（18-45y）2030例（各半）。,2022/12/5,耐受性试验,试验人数：20

22、-30名、每组6-8人 毒性小的药物组间距可大些（分组少一些） 毒性大的药物组间距可小些（分组多一些） 一般设5-8个剂量组为宜各个试验组剂量由小到大逐组进行样本数：在低剂量时，每组可仅试验2-4人，接近预计治疗量时，每组6-8人。终止试验时间：最大剂量或出现不良反应不得对同一受试者进行剂量递增的连续耐受性试验。,药动学试验 测定人体药物代谢动力学参数： 血药浓度达峰时间（Tmax），峰浓度（ Cmax）， 清除半衰期（t1/2）， 分布容积（Vd） ，清除速率常数（Ke）， 清除率（Cl）,血药浓度时间曲线下面积（AUC）等 .,判断受试药在单次应用后的吸收状况、分布范围、消除速率。,67,

23、随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。,期新药临床试验2002年12月1日前,2022/12/5,68,期新药临床试验2002年12月1日后,治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则”。,2022/12/5,69,期新药临床试验 2002年12月1日前,扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。,2022/12/5,70

24、,期新药临床试验 2002年12月1日后,治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,2022/12/5,71,应在II期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组300例。 单一适应证：随机对照100对，另200例开放试验 两种以上适应证：随机对照200对，另有100例开放 试验对照试验的设计：原则上与II期盲法随机对照试验相同，也可不设盲进行随机对照开放试验。,2022/12/5,72,期新药临床试验 2002年12月1日前,新药上市后监测。在

25、广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。,2022/12/5,73,期新药临床试验 2002年12月1日后,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,2022/12/5,74,开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：2000例。虽为开放试验，有关病例入选标准、排除标准、疗效评价标准、不良反应评价标准等各项标准可参考II期临床试验的设计要求。,2022/12/5,GCP?,药物临床试验质量管理规范,质量标准,Good Clinical Pr

26、actice,一个标准,2022/12/5,75,GCP?,保护受试者的 安全 权益,保证试验数据的 科学性 可靠性 准确性 完整性,两个宗旨,GCP?,2022/12/5,76,法规,伦理原则,科学原则,GCP?,三个原则,GCP?,2022/12/5,77,受 试 者,监 督 管 理 部 门,伦 理 委 员 会,研 究 者,申 办 者,GCP?,稽 查 员,监 查 员,统 计 人 员,药师,档 案 管 理 人 员,护 士,四方人员,实验室,GCP?,2022/12/5,78,GCP?,准备,总结报告,实施、记录,批准,数据处理,五个环节,GCP?,2022/12/5,79,有关人员的资格和

27、职责 临床试验的条件、程序及方案 试验资料的记录、报告、处理和存档 试验用药的准备、分发、使用和回收 SOP的制订和遵循 多环节的质量保证体系,六个方面,GCP?,2022/12/5,80,受试者的风险降到了最低；达到了预期的试验目的；得到了准确可靠的的数据；得到了试验药物充分的信息；按计划的进度和时间完成了试验；试验的过程符合GCP及其他现行法规；试验数据及结果被官方认可。,七个目标,GCP?,2022/12/5,81,GCP?,G-ood design, conduct, and resultsC-redibility and accuracy of dataP-rotection of subjects,2022/12/5,82,83,新药临床试验的总结报告,随机入组实际病例数和实际完成的病例数；有效性评价；安全性评价；多中心试验时，各中心间差异情况应予分析；综合分析与结论。,2022/12/5,结语,新药临床试验是新药研制的最后一个重要的环节，它耗费大量的人力、财力、物力并涉及到病人，人命关天，不可有丝毫忽视。新药临床试验的规范化是临床研究结果的科学性和可靠性的根本保证。 而临床试验中诸多不可控因素和差异性致使新药临床试验研究的科学、规范一直成为大家共同努力的目标。,85,谢谢！,2022/12/5,