凝血及抗凝血平衡紊乱课件.ppt

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1、病理生理学（Pathophysiology）第十四章 凝血与抗凝血平衡紊乱（Imbalance of coagulation and anticoagulation）,1,人民卫生出版社 病理生理学,凝血与抗凝血的平衡,2,人民卫生出版社 病理生理学,3,第一节 凝血系统功能异常,人民卫生出版社 病理生理学,一、凝血系统的激活,4,人民卫生出版社 病理生理学,组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）,5,人民卫生出版社 病理生理学,内源性凝血系统,6,人民卫生出版社 病理生理学,共同凝血途径的三个阶段,1.凝血酶原激活物的形成 FX激活成F

2、Xa，进而形成凝血酶原激活物2.凝血酶的形成 凝血酶原（FII）激活成凝血酶（FIIa）3.纤维蛋白的形成 纤维蛋白原（Fbg）转变成纤维蛋白（Fbn）,7,人民卫生出版社 病理生理学,二、凝血因子的异常,（一）与出血倾向有关的凝血因子异常1.遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病、血管性假血友病 2.获得性血浆凝血因子减少 Vit K缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少（二）与形成血栓倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓,8,人民卫生出版社 病理生理学,血友病,是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括： 血友病A（缺乏症）血友病B

3、（缺乏症）血友病C（缺乏症）血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病 表现：内出血，创伤后出血不止,9,人民卫生出版社 病理生理学,欧洲皇室血友病遗传图,10,人民卫生出版社 病理生理学,血管性假血友病,病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏,11,人民卫生出版社 病理生理学,12,第二节 抗凝系统和纤溶系统功能异常,人民卫生出版社 病理生理学,抗凝系统和纤溶系统功能异常,13,人民卫生出版社 病理生理学,一、抗凝系统功能异常,（一）抗凝血酶-减少或缺乏AT-缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。,14,人民卫生出版社 病理生理学,（一）抗凝血酶-减少或缺乏1.遗传性缺乏

4、 AT-基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-基因变异，可导致AT-缺乏、异常症的发生。,15,人民卫生出版社 病理生理学,一、抗凝系统功能异常,2.获得性缺乏,16,人民卫生出版社 病理生理学,（一）抗凝血酶-减少或缺乏,17,人民卫生出版社 病理生理学,（二）蛋白C和蛋白S缺乏,（1）蛋白C缺乏、异常症：PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。（2）蛋白S缺乏、异常症：PS是APC分解FVa、Fa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。,18,人民卫生出版社 病理生理学,1.遗传性缺乏和APC抵抗,（3

5、）APC抵抗：1）定义：正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和Fa失活，部分凝血活酶时间（APTT）延长。但一部分静脉血栓患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。2）原因：抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或F基因突变。,19,人民卫生出版社 病理生理学,1.遗传性缺乏和APC抵抗,2.获得性缺乏,PC和PS缺乏的原因：Vit K缺乏或应用Vit K拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况,20,人民卫生出版社 病理生理学,21,人民卫生出版社 病理生理学,二、纤溶系统功能异常,1.遗传性纤溶

6、功能亢进 2.获得性纤溶功能亢进（1）器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物（2）某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血（3）肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少（4）DIC时可产生继发性纤溶亢进（5）溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进,22,人民卫生出版社 病理生理学,（一）纤溶功能亢进引起的出血倾向,1.遗传性纤溶功能降低 PAI-1基因多态性改变、先天性纤溶酶原异常症2.获得性血浆纤溶活性降低 血栓前状态，动、静脉血栓形成性疾病，高脂血症，缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低的表现。,23,人民卫生出版社 病理生理学,（二）纤溶功能降低与血栓形成倾向,

7、24,人民卫生出版社 病理生理学,血栓形成相关的先天性异常,25,第三节 血管、血细胞的异常,人民卫生出版社 病理生理学,血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。,26,人民卫生出版社 病理生理学,血管、血细胞的异常,（一）血管内皮细胞的抗凝作用1.VEC正常时不表达TF2.生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集3.产生tPA，uPA等 纤溶酶原激活物,27,人民卫生出版社 病理生理学,一、血管的异常,（一）血管内皮细胞的抗凝作用4.抗凝作用（1）产生TFPI、2巨球蛋白（2）表达TM（3）表达肝素样物质,28,人民卫生出版社 病理生理学,一、血管的异常,

8、1.血管内皮细胞的损伤 血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞释放TF，减少TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。 2.血管壁结构的损伤 （1）先天性血管壁异常： 遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜。 （2）获得性血管损伤：型、型超敏反应导致血管损伤。,29,人民卫生出版社 病理生理学,（二）血管的异常,（一）血小板在凝血中的作用及其异常1.血小板在凝血中的作用2.血小板异常（1）血小板数量异常1）血小板减少2）血小板增多（2）血小板功能异常,30,人民卫生出版社 病理生理学,二、血细胞的异常,1.黏附（adhesion）,31,人民卫生出版社 病理生理学,血小板在凝血

9、中的作用,2.聚集（aggregation） 血小板相互结合，形成血小板止血栓，起到初步的止血作用。,32,人民卫生出版社 病理生理学,血小板在凝血中的作用,未活化的血小板 活化的血小板,3.吸附（adsorption） 悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面，形成凝血块。4.收缩（constriction） 借助于血小板中肌动蛋白的收缩，使凝血块回缩，逐渐形成坚固血栓。,33,人民卫生出版社 病理生理学,血小板在凝血中的作用,血小板减少,少于100109/L 生成障碍破坏或消耗增多 分布异常,34,人民卫生出版社 病理生理学,血小板增多,多于400109/L 原发性增多 慢性粒细胞白

10、血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等继发性增多 急性感染、溶血等，某些癌症病人,35,人民卫生出版社 病理生理学,血小板功能的异常,36,人民卫生出版社 病理生理学,白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向,37,人民卫生出版社 病理生理学,（二）白细胞异常,红细胞数量的增多使血液黏滞度增高红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生DIC,38,人民卫生出版社 病理生理学,（三）红细胞异常,39,第四

11、节 弥散性血管内凝血,人民卫生出版社 病理生理学,目的与要求,掌握：DIC、D二聚体、微血管病性溶血性贫血、裂体细胞的概念；DIC的原因、发病机制及DIC的功能代谢变化（临床表现）。熟悉：影响DIC发生发展的因素；熟悉“3P”试验、D-二聚体测定的原理及意义。了解：DIC的分期和分型；DIC防治的病理生理基础。,40,Waterhouse-Friderichsen syndrome,典型病例,某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。住院情况：产妇于8月

12、22日凌晨1：00/AM开始腹痛，4:00/AM，阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300ml，血尿100ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50AM行子宫全切，血压仍不稳，11AM紧急抽血化验，PT60sec，pt 8万/mm3，TT60sec，Fbg100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血1.3L，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。问：病人为什么死亡？,试分析该病人

13、发生的主要病理过程,诊断依据、发病机制、诱发因素和分期。,研究历史 19世纪，脑组织提取物静脉注射 1886年Woold Bridge组织提取物iv，血液高凝状态，后转为低凝状态 五十年代，Schneider提出了去纤维蛋白、纤维蛋白性血栓与DIC的关系 六十年代，Hardway提出DIC的概念,弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）是指在某些致病因子的作用下，大量促凝物质入血，凝血因子和血小板被激活，凝血酶增多，微循环中形成广泛的微血栓，继而因凝血因子和血小板大量消耗，引起继发性纤维蛋白溶解功能增强，机体出现以凝血功能障碍为特

14、征的病理过程。主要临床表现为出血、休克、器官功能障碍和微血管病性溶血性贫血等，是一种危重的综合征。,44,人民卫生出版社 病理生理学,弥散性血管内凝血,一、概念,DIC的基本特点是什么？,凝血功能异常！,血液凝固性先升高-表现为微血栓形成； 再转变为血液凝固性降低-表现为出血。,DIC的基本变化是凝血因子激活，凝血酶。,（一）DIC的常见病因,47,人民卫生出版社 病理生理学,一、DIC的常见病因和发病机制,类 型 主要疾病,感染性疾病 革兰氏阴性或阳性菌感染、败血症等；病毒 性肝炎、流行性出血热、病毒性心肌炎等肿瘤性疾病 胰腺癌、结肠癌、食道癌、胆囊癌、肝癌 胃癌、白血病、前列腺癌、肾癌、膀

15、胱癌 绒毛膜上皮癌、卵巢癌、子宫颈癌 恶性葡萄胎等,（一）DIC的常见病因,48,人民卫生出版社 病理生理学,一、DIC的常见病因和发病机制,类 型 主要疾病,妇产科疾病 流产、妊娠中毒症、子痫及先兆子痫 胎盘早期剥离、羊水栓塞、子宫破裂 宫内死胎、腹腔妊娠、剖腹产手术等创伤及手术 严重软组织创伤、挤压伤综合征、 大面积烧伤、前列腺、肝、脑、肺、胰腺等 脏器大手术、器官移植术等,凝血,抗凝血,1.内源性凝血系统（因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF入血开始）,DIC的发病机制,a,内源性凝血系统,外源性凝血系统,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多

16、聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,a,a,内源性凝血通路,a,a,a-a-Ca2+-PL,a-a-Ca2+-PL,凝血酶,凝血酶原,纤维蛋白多聚体,纤维蛋白原,纤维蛋白单体, a,III,外源性凝血通路,TF,VII VIIa,TF+Ca2+,1.内源性凝血系统（因子激活开始）2.外源性凝血系统（TF入血开始）,1.完整的血管内皮,2.血流速度相对较快,3.单核吞噬系统作用,4.生理性抗凝物质 AT、肝素、蛋白C、TFPI,5.纤溶系统,DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量！,55,人民卫生出版社 病理生理学,DIC凝血与抗凝的变化过程,1.组织损伤，TF释放，外源性凝血系统激活 创伤

17、，烧伤，大手术，产科意外、肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏,56,人民卫生出版社 病理生理学,（二）DIC的发病机制,1.组织损伤：组织因子释放，启动外源性凝血系统： 因 子，为跨膜糖蛋白，体内分布广，脑、肺、子宫等丰富，平滑肌细胞、成纤维细胞等可恒定表达，而内皮细胞、单核巨噬细胞受刺激后才表达，启动外凝血途经， 可提高因子活性4万倍。,主要由此机制引起的DIC在哪些科多见？,外科，妇产科，肿瘤科。,（二）DIC的发病机制,2.血管内皮细胞损伤,凝血、抗凝调控失调（1）胶原暴露，可激活F，启动内源性凝血系统，并可激活激肽和补体系统，促进DIC的发生（2）损伤的VEC释放TF，启动外源性凝血系统（3

18、）产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低（4）NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT黏附，活化和聚集的功能降低（5）VEC的抗凝作用降低,58,人民卫生出版社 病理生理学,（二）DIC的发病机制,2.血管内皮细胞损伤：凝血、抗凝调控失调,正常内皮细胞（电镜扫描）,原因： 感染、缺氧、 酸中毒等。,VEC损伤为什么会导致DIC？,内毒素可直接损伤VEC，或通过TNF、IL-1、PAF、C5a介导VEC的损伤。,1.释放TF，激活外源性凝血系统,2.抗凝作用降低：,TM/PC,HS/AT- 、TFPI减少,血管结构示意图,3. tPA减少,PAI-1增多,.带电荷的胶原暴露，激活内源性

19、凝血系统，激活激肽系统等。,4. PGI2、ADP酶减少，促进血小板的粘附、聚集,3.血细胞大量破坏，血小板被激活（1）RBC破坏，释放大量ADP，促进血小板黏附，聚集,63,人民卫生出版社 病理生理学,（二）DIC的发病机制,(1) RBC大量损伤的原因：异型输血，各种原因的溶血。,RBC破坏释放ADP；暴露出磷脂。,(2)中性粒细胞、单核细胞激活后能释放TF。急性早幼粒细胞性白血病细胞大量破坏时，释放TF样物质,内毒素引起肾DIC,(3)血小板被激活,血栓形成过程,血小板粘附在内皮下胶原,血小板不可逆聚集并释放,血小板激活过程,血小板激活的同时使GPb、GPb/a被激活 。,GPb通过vW

20、F使血小板与胶原结合； GPb/a是纤维蛋白原的受体，作用： 通过“搭桥”使血小板聚集； 通过信号转导，使血小板细胞骨架再构筑，导致变形、聚集。,血栓形成过程,激活的血小板表现带负电荷的磷脂，促进血凝块,血小板在DIC发病中一般起继发作用,在ADP作用下，血小板变形。,微血栓内的血小板,4.促凝物质释放入血（1）急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原（2）蛇毒激活F，F等，促进DIC发生（3）肿瘤细胞分泌促凝物质（4）羊水中含有组织因子样物质（5）内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC,72,人民卫生出版社 病理生理学,（二）DIC的发病机制,感染时产生的细胞因子作用于VEC可使TF表达增加

21、；而同时又可使VEC上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤VEC，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集白细胞激活可释放炎症介质，损伤VEC，使其抗凝功能降低细胞因子可使血管VEC产生tPA减少，而PAI-1产生增多,73,人民卫生出版社 病理生理学,严重感染引起DIC的发病机制,（一）单核吞噬细胞系统功能受损吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物质清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应,75,人民卫生出版社 病理生理学,二、影响DIC发生发展的因素,蛋白C、AT-、纤溶酶原等合成减少凝血因子的灭活障碍肝细胞坏死，释放TF,76,人

22、民卫生出版社 病理生理学,（二）肝功能严重障碍,妊娠3周始血小板、凝血因子增多，抗凝物质减少酸中毒时凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加强，肝素抗凝活性减弱,77,人民卫生出版社 病理生理学,（三）血液高凝状态,休克导致微循环障碍巨大血管瘤时微血管血流缓慢，出现涡流低血容量时，肝、肾抗凝和纤溶功能受损,78,人民卫生出版社 病理生理学,（四）微循环障碍,（一）分期,79,人民卫生出版社 病理生理学,三、DIC的分期和分型,1.按DIC发生快慢分型急性型亚急性型慢性型2.按DIC的代偿情况分型失代偿型代偿型过度代偿型,80,人民卫生出版社 病理生理学,（二）分型,(一）出血,DIC出血（腹主动脉瘤

23、术后）,四、DIC的功能代谢变化出血、休克、器官功能障碍、贫血,（一）出血皮肤瘀斑，紫癜呕血，黑便咯血，血尿，鼻出血和阴道出血,82,人民卫生出版社 病理生理学,四、DIC的功能代谢变化,1.凝血物质被消耗而减少2.纤溶系统激活3.FDP形成4.血管损伤，微血管壁通透性增高,83,人民卫生出版社 病理生理学,DIC出血的机制,DIC出血的临床特点：,1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释；,2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克等；,3.常规的止血药无效。,DIC出血的发生机制,激肽释放酶、 组织释放,1.“3P”试验鱼精蛋白副凝试验 鱼精蛋白与FDP结合，使原本与FDP结合的纤维蛋白单体

24、分离并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”试验阳性。,87,人民卫生出版社 病理生理学,FDP在DIC诊断中的意义,3P 试验,2.D-二聚体检查 反映继发性纤溶亢进的重要指标。,89,人民卫生出版社 病理生理学,FDP在DIC诊断中的意义,Fbg,a,DD test:,Xa,PLn,FDP(D单体),A,B,C,X,Y,D,E,FDP(D二聚体),继发性纤溶,A,B,C,X,Y,D,E,Fbn,FM,原发性纤 溶,PLn,D- 二 聚 体 检 查,D- 二 聚 体 检 查,继 发 性 纤 溶 亢 进 血 栓 性 疾 病 大 量 胸、腹 水， 大 血 肿 肺 栓 塞、 心 肌 梗塞、 血 栓 形

25、 成,92,人民卫生出版社 病理生理学,（二）器官功能障碍,肾皮质坏死,Waterhouse-Friderichsen syndrome,Sheehans syndrome,二、器官功能障碍,主要由于微血栓大量形成！,肺-呼吸功能障碍 肾-肾功能障碍 心-心泵功能障碍 肾上腺皮质 华-佛综合症 垂体-席汉综合症,华-弗氏综合征,暴发型脑膜炎球菌败血症累及肾上腺，引起肾上腺皮质出血性坏死和急性肾上腺皮质功能衰竭，可有明显休克症状和皮肤大片瘀斑等体征，称为华-弗氏综合征(Waterhouse-Friderichsen Syndrome)。,正常肾上腺,肾上腺大范围出血使其呈暗红色,席汉氏综合征,是

26、因为产后大出血、休克，引起脑垂体缺血、坏死，以致卵巢功能减退，子宫萎缩，继发闭经，伴有毛发脱落、性欲降低、全身乏力等一系列极度衰弱的综合症状。,患者,女,39岁,因妄闻、乱语、烦燥不安半月余于2000年3月15日来院就诊.既往体健,性格开朗,无精神病家族史,无重大躯体疾病史.3年前在生第2胎时有大出血史,当时面色苍白,血压降低至90/60 mmHg.产后虽身体逐渐恢复,但一直闭经,无乳汁分泌,且身体日渐消瘦,眉毛脱落,伴头晕、疲乏无力、畏寒、食欲及性欲降低.近1年常无端心烦,坐立不安,夜间失眠、多恶梦.半月前因故与丈夫口角后出现明显精神失常,表现乱语,称有人要把她抓走,要害她全家,令家人快快逃

27、跑;妄称听到村中的喇叭广播其子女被人打死了,今晚要来人逮她全家.情绪烦燥不安,恐惧,四处躲闪,不敢开门见人.,席汉氏综合征,99,人民卫生出版社 病理生理学,（三）休克,亢进,三、休克,启动休克的3个始动环节引起,101,人民卫生出版社 病理生理学,（四）贫血,微血管病性溶血性贫血,红细胞碎片-裂体细胞,RBC悬挂在纤维蛋白索上（扫描电镜，左2000，右5200）,典型病例,某女，29岁，因停经38周，阴道见红2小时，于2004年8月21日12Am入院，体温、脉搏、呼吸、血压正常。产科检查：宫高33cm，腹围87cm, ROT已入盆，胎心132次/min。住院情况：产妇于8月22日凌晨1：00

28、/AM开始腹痛，4:00/AM，阵发痛加剧送入产房待产。6：30AM产妇出现阴道流血，胎心减慢到50-70次/min。怀疑胎盘早剥、胎儿宫内窘迫。经家属同意，7：20AM入手术室抢救，行剖腹产，术中发现，有子宫不完全破裂，腹腔积血300ml，血尿100ml，胎儿娩出已死，产妇术中情况一直不好，9：50AM行子宫全切，血压仍不稳，11AM紧急抽血化验，PT60sec，pt 8万/mm3，TT60sec，Fbg100mg/dl，3P试验阳性。经紧急会诊，全力抢救，输全血1.3L，但血压仍进行性下降，中午12点心跳呼吸停止，继续抢救1小时无效死亡。问：病人为什么死亡？,试分析该病人发生的主要病理过程

29、,诊断依据、发病机制、诱发因素和分期。,思考题,1.典型的DIC病人病程分为几期？各期有何特点。2.试述DIC的发病机制。3.DIC造成的贫血有何特点。4.引起DIC的主要原因有哪些?5.DIC的临床表现有哪些?其机制如何？6.宫内死胎和胎盘早期剥离的孕妇为什么易发生DIC?7.有些败血症的病人为什么容易出现DIC?8.DIC的患者后期发生休克的机理是什么?9.什么叫DIC、微血管病性溶血性贫血、血浆鱼精蛋白副凝试验、裂体细胞？,1.防治原发病2.改善微循环3.建立新的凝血、抗凝和纤溶间的动态平衡（1）抗凝治疗（2）补充凝血因子,105,人民卫生出版社 病理生理学,五、DIC防治的病理生理基础,