药物合成反应(第三版 闻韧)第三章 酰化反应课件.ppt
《药物合成反应(第三版 闻韧)第三章 酰化反应课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药物合成反应(第三版 闻韧)第三章 酰化反应课件.ppt(110页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、第三章 酰化反应 Acylation Reaction,概 述,1 定义:有机物分子中O、N、C原子上导入酰基的反应,2 分类: 根据接受酰基原子的不同可分为: 氧酰化、氮酰化、碳酰化3 用途:药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护,概 述常用的酰化试剂,常用的酰化试剂,概 述 酰化机理:加成-消除机理,加成阶段反应是否易于进行决定于羰基的活性:若L的电子效应是吸电子的,不仅有利于亲核试剂的进攻,而且使中间体稳定;若是给电子的作用相反。根据上述的反应机理可以看出,作为被酰化物质来讲,无疑其亲核性越强越容易被酰化。具有不同结构的被酰化物的亲核能力一般规
2、律为;RCH2RNHRORNH2ROH。,在消除阶段反应是否易于进行主要取决于L的离去倾向。L-碱性越强,越不容易离去,Cl- 是很弱的碱,-OCOR的碱性较强些,OH-、OR-是相当强的碱,NH2-是更强的碱。 RCOCl(RCO)2ORCOOH 、RCOOR RCONH2 RCONR2 R: R为吸电子基团 利于进行反应;R为给电子基团不利于反应 R的体积若庞大,则亲核试剂对羰基的进攻有位阻,不利于反应进行,概 述 催化,酸碱催化 碱催化作用是可以使较弱的亲核试剂H-Nu转化成亲核性较强的亲核试剂Nu-,从而加速反应。 酸催化的作用是它可以使羰基质子化,转化成羰基碳上带有更大正电性、更容易
3、受亲核试剂进攻的基团,从而加速反应进行。例:,第一节 氧原子上的酰化反应,底物为醇或酚,亲核物种为羟基氧原子。当氧原子电子云密度降低时反应活性会降低,由此可知,与烷基醇相比酚及烯丙醇的酰化会困难一些,而难以酰化的底物就需要较强的酰化剂,比如酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。此外空间障碍也是一个较大的影响因素,如仲醇的反应速率低于伯醇,而叔醇在酸催化下会形成碳正离子,所以叔醇的酯化一般是单分子亲核取代(SN1)机理。,叔醇的酯化:SN1机理。,一、醇的酰基化1、羧酸作酰化剂,羧酸是常用廉价的酰化剂,一般采用酸催化,由于酰化能力较弱,常通过增加某种反应物用量或移出生成物的方法来增加原料的平衡转化率。其酰
4、化对象主要是醇。反应机理一般为加成消除机理。催化剂可以是质子酸,如浓硫酸、磷酸、干燥氯化氢气体以及高氯酸等,也可以是对甲苯磺酸等有机酸。无机质子酸价廉易得;有机质子酸温和,可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。,催化剂还可以使用Lewis酸,如三氯化铝以及钛酸酯等,可避免某些不稳定底物的分解或发生副反应。也可以使用强酸性离子交换树脂,以及树脂负载的Lewis酸,如强酸性离子交换树脂负载SnCl2。,肉桂酸甲酯的合成:BF3催化的加成-消除反应(质子酸催化时双键会有反应,甚至会发生芳环上的烷基化反应)。,除质子酸、Lewis酸外,有一些化合物可以一定的方式与底物羧酸结合,并使其羰基碳更容易被亲
5、核试剂进攻,从而达到催化目的,如DCC及其类似物。,用4-二甲氨基吡啶(DMAP)作催化剂,使苯甲酸与苯酚在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下,反应生成苯甲酸苯酯。,DCC催化合成苯酯类物质的研究 杨玉美,偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法:1、伯醇、仲醇较易生成活性中间体进行反应2、反应后醇构型反转,2、羧酸酯为酰化剂,例:抗胆碱药格隆溴胺(胃长宁)的合成,a-环戊基-a-羟基苯乙酸甲酯+3-羟基-N-甲基四氢吡咯,普通羧酸酯活性反应较弱,还可采用如下一些活性酯:羧酸硫醇酯、羧酸吡啶酯、羧酸三硝基苯酯、羧酸异丙烯酯。,羧酸2-吡啶硫醇酯,2,2-二吡啶二硫化物,羧酸吡啶酯,羧酸三硝基苯酯,生成羧
6、酸三硝基苯酯的反应产率低,产物难以分离,所以三种反应物一起加入。羧酸三硝基苯酯相当于反应中的活性催化剂。,羧酸异丙烯酯(适用于立体障碍大的羧酸),3、酸酐为酰化剂,与酸和酯作酰化剂相比,酸酐的酰化活性较强,而且酰化反应是不可逆的。酰化反应过程可以被酸(硫酸等质子酸以及三氟化硼等Lewis酸)和碱(主要为醋酸钠以及三乙胺等有机碱)所催化。当酸酐难于制备时,也可采用混酸酐法。常用的混酸酐有磺酸酐、磷酸酐和碳酸酐。,混合酸酐的应用 羧酸-三氟乙酸混合酸酐(适用于立体位阻较大的羧酸的酯化),例,羧酸-磺酸混合酸酐,羧酸-取代苯甲酸混合酸酐,其它混合酸酐的应用,等,4、酰卤作酰化剂酰氯是活泼的酰化剂,可
7、酰化位阻大的醇以及酚,对于不易制备(混)酸酐的情况,酰氯法显示出其优越性,实际上酰氯就是一种混酸酐,其酰化反应也是不可逆的。反应一般要加入有机或无机碱(吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等)作缚酸剂。吡啶等还有催化作用。,DMAP催化酰氯和醇的反应机理:,对于位阻更大的酰氯和醇,加入氰化银有助于反应,较好的溶剂是六甲基磷酰三胺(HPMA)。,Ag+可以帮助酰氯脱氯形成酰基碳正离子,非质子极性溶剂HPMA可以稳定这个碳正离子,而又不影响其被醇进攻。,5、酰胺为酰化剂(活性酰胺),一般脂肪族酰胺的酰化能力是很弱的,不适宜作酰化剂。但某些连有吸电子基(双键)或具芳香性的酰胺可以作酰化剂,多为咪唑及三唑
8、衍生物,如以下结构:,CDI碳酰二咪唑,6、乙烯酮为酰化剂,乙烯酮:极为活泼的有毒气体。可与水、醇羧酸、氨、卤化氢等加成。,乙酰乙酸乙酯的工业制法,乙酸酐的工业制法,二、酚的酰基化,酚的酰化一般要用酸酐或酰卤。,5,5-二甲基海因(5,5-dimethylhydantion),学名5,5-二甲基乙内酰脲。5,5-二甲基海因的1,3-氯(或溴)取代衍生物则是一类新型的高效、低毒类广谱抗菌消毒及漂白剂,也用可做反应中的卤代试剂。,第二节 氮原子上的酰化反应,羧酸及其衍生物与氨(胺)直接反应是制备酰胺最常用的方法。由于氮的亲核性强于氧,所以,氨(胺)基的活性一般比羟基高。其反应机理多数为加成消除机理
9、,也可能为酰基碳正离子历程。,酰化剂种类与强弱顺序: RCOCl RCOOCOR RCOOR RCONHRRCOOHRCOOH酰化能力最弱的原因:,1、羧酸为酰化剂,羧酸为弱酰化剂,加cat或活化剂(DCC、CDI),CDI碳酰二咪唑,2、羧酸酯为酰化剂,羧酸酯易于合成,是常用的酰化剂。对于反应活性较低的原料,有时可以加入强碱(氨基钠、丁基锂以及甲基氯化镁等)使胺去质子化以增加其亲核能力。与氧酰化一样,也可以采用活性酯法(多用于多肽和抗生素等的合成)。 还可以采用羧酸异丙烯酯(羧酸与丙炔加成物)以及肟酯反应。,3、酸酐为酰化剂,酸酐的反应活性低于酰氯,其反应可被酸和碱催化。常用的酸催化剂有硫酸
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 药物合成反应第三版 闻韧第三章 酰化反应课件 药物 合成 反应 第三 课件
链接地址:https://www.31ppt.com/p-1551861.html