药物化学课件.ppt

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1、初识药物化学,鹅卵石与钻石,一天晚上，一群游牧部落的牧民正准备安营扎寨休息的时候，忽然被一束耀眼的光芒所笼罩。他们知道神就要出现了，因此，他们满怀殷切地期盼、恭候着来自上苍的重要的旨意。 最后，神终于说话了：“你们要沿途多捡拾一些鹅卵石，把它们放在你们的马褡子里。明天晚上，你们会非常快乐，但也会非常懊悔，”说完，神就消失了。牧民们感到非常失望，因为他们原本期盼神能够给他们带来无尽的财富和健康长寿，但没想到神却吩咐他们去做这件毫无意义的事。,但是不管怎样，那毕竟是神的旨意，他们虽然有些不满，但是他们仍旧各自捡拾了一些鹅卵石，放在他们的马褡子里。 就这样，他们又走了一天，当夜幕降临、他们开始安营扎

2、寨时，忽然发现他们昨天放进马褡子里的每一颗鹅卵石竟然都变成了钻石。他们高兴极了，同时也懊悔极了，后悔没有捡拾更多的鹅卵石。,绪论Introduction,药物化学的贡献药物的概念与分类药物化学的研究内容和任务药物化学发展简史,一、药物化学的贡献二、药物的概念与分类,（一）概念：药物是对疾病具有预防、治疗、诊断作用或用以调节机体生理功能的物质。,药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。中华人民共和国药品管理法57条： 药物是用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应

3、症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,（二）分类1、根据来源和性质分： 1）天然药物 2）微生物和生化药物 3）化学合成药物,a）无机矿物质 b）合成的有机化合物 c）从天然药物中提取的有效成分或单体 d）抗生素或半合成抗生素,阿司匹林,扑热息痛,2、根据作用机制和作用靶点分：,1）作用于酶的药物2）作用于核酸、蛋白质的药物3）作用于受体的药物4）作用于离子通道的药物,目前上市的药物中作用于各种靶点的分布见下图：,药物的分类,按作用部位分类作用于外周神经的药物作用于中枢神经的药物按治疗疾病分类化学

4、治疗药抗肿瘤药物,直接作用于疾病病因的药物，也称“真药”。大多数是化学疗法药物，用于治疗感染性疾病（抗细菌药、抗病毒药）和寄生虫病。其作用机制是具有选择性，也就是说对宿主无损害作用，只杀灭寄生的菌。,补充体内某些物质的不足。维生素缺乏症；糖尿病患者胰岛素不足，更年期雌性激素不足。,用于减轻或消除疾病的症状，如消除发热、疼痛和失眠等一般症状。如心血管系统疾病、神经性精神病、呼吸系统和消化系统疾病等。,按疾病的性质分类,世界卫生组织要求各成员国以“国际疾病分类指南第九改定版”中的分类方法对疾病进行分类，相应药物也就分成17 类。,循环系统疾病,消化系统疾病,呼吸系统疾病,泌尿生殖系统疾病,感染症和

5、寄生虫病,精神障碍,肌肉骨骼系统和连接组织疾病,血液和造血器官疾病,内分泌、营养、代谢疾病和免疫功能失调,是最有效也是最有用的分类方法，这种分类方法对前几种方法进行了折中，根据药物作用的体内系统将药物分成十四大类，每一大类又可以根据药物治疗的疾病等进行分类，最后再以化学结构进行分类。,解剖-治疗-化学分类法,基本药物的来源,vksi:nn.疫苗，痘苗adj.痘苗的，疫苗的,三、 药物化学的研究内容和任务,（一）药物化学的研究内容 Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline ,also involving aspects of biol

6、ogical, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure-acti

7、vity relationships. 国际纯化学和应用化学联合会,“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。 -彭司勋 药物化学进展药物化学 is now called Medicinal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。,药物化学的研究内容,化学结构特征、理化性质、稳定性；体内生物效应、毒副作用；体内生物转化（吸收、转运、分布和代谢）；SAR and QSAR作用靶点以及与靶点的结合方式；药物合成

8、方法；研究药物分子与机体（生物大分子）之间相互作用规律； 新化学实体(New Chemical Entities, NCE)的创制。,药物化学的研究内容: 1) SAR and QSAR 2)化学结构与理化性质的关系 3)药物与受体(酶,核酸)的相互作用 4)药物的代谢(药物的吸收，转运，分布和代谢) 5)新化学实体(New Chemical Entities, NCE)的创制。,特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。,化学科学是阐明药物内在本质的科学，生命科学（包括解剖学、生理学、生物学、药理学、细胞学、遗传学、免疫学等）是解释药物作用的理论及临床应用基础的科学。药物化学就成为连接化学与

9、生命科学，并使其融合为一体的交叉学科。,交叉学科,“药物化学” 成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。化学研究物质的组成、结构、性质、以及变化规律的科学；是人类用以认识和改造物质世界的主要方法和手段之一。阐明药物的内在本质;生命科学解释药物作用理论及临床应用基础。,药物化学,生命科学,化 学,解剖学 anatomy细胞学 cytology生物学 biology遗传学 genetics生理学 physiology免疫学 immunology药理学pharmacology分子生物学 molecular biology,无机化学有机化学,带头学科,是一门发明与发现新药、合成化学药物、阐明药

10、物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科 。,朝阳学科,对新药的需求不断增加；新技术的发展使其内容不断充实；极具生气的朝阳学科。,药物化学是建立在多种化学学科和生物学科基础之上，设计、合成和研究用于预防、诊断和治疗疾病药物的一门学科。 药物化学这个领域已经成长为不仅包含了所有复杂合成和有机化学技术进展，也包含了众多生物科学主要进展的综合性学科。人类基因组图谱已经为药物化学家提供了大量新的生物靶点，有望用于更合理的药物设计（计算机辅助药物设计）。,与其他学科的关系,2 药物化学的主要任务,探索新药开发的途径和方法，创制安全高效的新药

11、；为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺；为合理有效地应用现有化学药物提供理论基础；,2.1为有效利用现有药物提供理论基础,“临床药物化学”,研究药物的化学结构与理化性质的关系、药物的构效关系、药物稳定性；药物的使用保存、剂型的选择和制备；分析检验，近代分析（UV、IR、NMR、MS）都脱离不了化学结构与理化性质的规律；化学结构修饰（改造老药）,怎样发现一个安全有效的药物,2.2 为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺,学习化学合成药物的生产工艺原理, 工艺路线的设计、选择、评价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来深入学习相

12、关的知识。,“化学制药工艺学”,2.3 寻求优良新药,不断探索寻求新药的途径和方法,“新药设计”,创新药（第一任务）生产化学药物 （第二任务）,意外发现筛选药物设计,或(二).药物化学的任务,1)发现具有进一步研究、开发价值的先导化合物（lead compound），对其进行结构改造和优化，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。（先导化合物：具有一定生理活性的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型）,2)实现药物的产业化。3)研究药物理化性质、杂质来源、体内代谢、变化规律等，为制定质量标准、剂型设计和临床药学研究提供依据。合理应

13、用药物。 总之，即提供出安全、有效的药物以促进医药工业发展、保障人民的健康。,最终目的：创制新药Medicinal Chemistry,设计、发现和发明新药世界用于临床的原料药品种约有4500余种，然而，一般认为仅有三分之一左右的疾病可以得到较满意的药物治疗；肿瘤、心脑血管病、中枢神经系统疾病、病毒和严重感染、寄生虫病及计划生育药等，都还要进一步努力研制高效、毒副作用小的新药。,进行新药开发的原因和目的1、现在有些病症我们还无法治愈，只能缓解。 2、减少毒副作用。3、希望能够发现作用时间长的药物。 4、增加药物的稳定性。 5、改善药物的吸收，提高生物利用度。6、预防出现新的疾病。,药物化学发展

14、的动力,探索、研究发现新的高效低毒的药物新疾病的出现现有药物耐药性的增加,19世纪，作为一门学科，统称为药物学,药物化学天然药物化学药理学药剂学,药物化学的发展史就是药物研究和开发的历史,从药物学中独立出来,粗盲目经验性的实验,精自觉科学的合理药物设计,4.1药物化学的起源,4 药物化学的起源和发展,公元前16世纪- 埃伯斯伯比书 埃伯斯紙草文稿 (Ebers papyrus),癌症的治疗,哮喘的治疗,记述许多用于帮助治疗的咒文和祷文;包含众多的处方和配制方法。其中包括多种植物药:鸦片,大麻,肉桂,芦荟,大蒜等植物药。,是最早记录有关医疗实践的书籍,分三个阶段： 发现阶段（discovery）

15、 发展阶段（development） 设计阶段（design）,药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁。,4.1.1发现阶段,至少在治疗学及药理学研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。,初期的药物化学从天然药物中提炼有效成分,为药物化学的形成提供了基础,1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎

16、宁;从秋水仙种子中分离出 秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻素。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其

17、麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。188

18、4年，化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥,19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。,4.1.2发展阶段,1932年法国的一

19、家研究所在研究含有磺酰氨基团的偶氮染料百浪多息时,发现其对感染了链球菌的小白鼠有保护作用，由此合成了一系列的磺胺药物。先以为是偶氮（NN）部分起作用，后发现是苯磺酰氨基的作用。,百浪多息,磺胺,复方磺胺甲恶唑片,磺胺嘧啶,从代谢产物中寻找新药 “药效团” 建立了“代谢拮抗”学说。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,之后，有人提出化学结构与药理的相互关系，该设想是药化发展史上的一大进步; 但是药物有效基团论也阻碍了新药创制。 分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径; 分离提纯方法及鉴定手段的进展，使人们认识到药物与机体代谢

20、的关系如体内代谢物（雌、雄激素等）扩展了寻求新药的途径;,抗生素的发现和发展，半合成抗生素的兴起，抗癌药物的发展等都给药物化学开拓了新的领域; 化学合成和生产技术上带来的新方法、新技术、新原料和新试剂，为药化的进一步发展打下了更为丰富的物质基础;近代药物化学以受体、酶等为作用靶点（锁匙关系）开发新药，计算机辅助药物设计。,天然药物中提炼有效成分化工产品发展其药效化学结构与药理的相互关系药物与机体代谢的关系抗代谢学说抗生素抗癌药物的发展以受体、酶等为作用靶点计算机辅助药物设计,4.1.2设计阶段,20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前

21、的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。,1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑. 此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的

22、设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。,现代药物化学以分子生物学及计算机科学为支撑，表现出以下特点：,受体,离子通道,靶,酶,核酸,已知治疗性药物靶标的分类,受体（45%）,酶（28%）,未知（7%）,激素和分泌因子（11%）,离子通道（5%）,DNA（2%）,核受体（2%）,以受体作为药物的作用靶点,以受体作为靶点进行新药研究,激动剂拮抗剂,以酶作为药物的作用靶点,以酶的活性部位作为药物作用靶点:,酶抑制剂,高度亲和力特异性,以核酸作为药物作用的靶点,以离子通道作为药物作用的靶点,钙离子通道、钾离子通道、钠离子通道

23、、氯离子通道等作为药物的作用靶点。,以核酸为靶点的新药研究主要是寻找新的抗肿瘤及抗病毒药。,药物化学的发展,合理药物设计,组合化学,受体筛选模型,转基因药物,应用于,药物设计,新化合物的设计及合成,传统的新药研究与开发的模式,现有有机化合物(如染料、植物提取物),进一步药效学实验进一步药理学实验,临床试验,药物,对先导化合物进行结构修饰,体外动物模型进行初筛,药物化学及新药研究中的挫折,二十世纪六十年代，镇静药沙利度胺（Thalidomide,反应停）事件，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。,海豹儿,沙利度胺,一对对映体,S-(-

24、)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸类药物转变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。,而R-(+)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。,两对对映体都有镇痛作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(-)-异构体，单用R-(+)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。,药物化学学科的发展,harmacology英f:mkldin.药理学，药物学,1什么人可以申请参加国家执业药师资格考试？(一) 取得药学、中药学或相关专业中专学历、从事药学或中药学专业工作满七年。(二) 得药学、中药学或相关专

25、业大专学历、从事药学或中药学专业工作满五年。(三) 取得药学、中药学或相关专业大学本科学历、从事药学或中药学专业工作满三年。(四) 取得药学、中药学或相关专业第二学士学历、研究生班毕业或取得硕士学位，从事药学或中药学专业工作满一年。(五) 取得药学、中药学或相关专业博士学历。2报考条件中的相关专业指哪些专业？相关专业指化学专业、医学专业、生物学专业。,3. 国家执业药师资格考试的科目包括哪些？执业药师资格考试科目分药学和中药学两类，每类考试包括四科。药学类考试科目包括：药学专业知识（一）（包括药理学、药物分析两部分内容）、药学专业知识（二）（包括药剂学、药物化学两部分内容）、药事管理与法规、药学综合知识与技能。中药学类考试科目包括：中药学专业知识（一）（包括中药学、中药药剂学两部分内容）、中药学专业知识（二）（包括中药鉴定学、中药化学两部分内容）、药事管理与法规、中药学综合知识与技能。以上科目中，药事管理与法规为共同考试科目；从事药学或中药学专业的人员可根据专业要求，选择参加药学类或中药学类考试科目。,执业药师资格考试,本科生毕业后工作三年可考法规100分综合100分专业知识一100分 专业知识二100分药物化学50分 药物分析50分药剂学50分 药理学50分,谢 谢！,