药物化学第八章课件.ppt
《药物化学第八章课件.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《药物化学第八章课件.ppt(137页珍藏版)》请在三一办公上搜索。
1、,第八章 抗 生 素 Antibiotics,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics),四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ),b-内酰胺类抗生素(b-lactam antibiotics ),氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics ),大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,一、抗生素定义,是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物,在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。
2、,二、作 用,主要是抗菌消炎治疗细菌感染性疾病。抗肿瘤、抗病毒、酶抑制剂、受体拮抗剂。免疫抑制和刺激植物生长的作用。不仅用于临床还用于农业、畜牧业及食品工业将“抗菌素”改为“抗生素” 。,三、来 源,生物合成(发酵):使微生物加快新陈代谢,产生抗生素。化学全合成半合成方法 通过结构改造,得到半合成抗生素: 增加稳定性降低毒副作用扩大抗菌谱减少耐药性改善生物利用度提高治疗效力,四、作用机制,干扰细菌细胞壁合成:使细胞破裂死亡。 包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜:影响膜的渗透性。 包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成:干扰必需的酶的合成。 包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
3、抑制细菌核酸合成:阻止细胞分裂和酶的合成。 包括利福平等,五、细菌的耐药机制,1.使抗生素分解或失去活性2.使抗菌药物的作用靶点发生改变3.细胞特性的改变4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,六、分 类,抗生素按化学结构分为:-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类其他类,第一节 -内酰胺抗生素-Lactam Antibiotics,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用;1941起,青霉素G开始应用于临床。由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点,因此对其进行结构修饰,得到一系
4、列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,1945年发现头孢菌素;1962年第一代头孢菌素用于临床。头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素,先后出现第二代、第三代和第四代。具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点,在临床上得到了大量的应用。头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重,目前其销售额约占抗感染药物销售额的40%。,一、基本结构特点,定义:分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是抗生素发挥生物活性的必需基团-内酰胺环的作用:四元环张力较大,其化学性质不稳定,易发生开环导致失活;-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用,抑制细菌
5、的生长。,1.-内酰胺类抗生素的分类,2.基本结构,-内酰胺 青霉素类 头孢菌素类,碳青霉烯类 单环-内酰胺类,3. -内酰胺类抗生素的化学结构特点,-内酰胺环:除单环-内酰胺抗生素外,-内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。羧基:与-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。酰胺基侧链:-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,立体化学:-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面,青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴折叠。,青霉素,头孢菌素,青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像,手性:青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子,具有活性的绝对构型是2S,5R,
6、6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子,具有活性的绝对构型是6R,7R。-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关,而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关,旋光异构体间的活性有很大的差异。,青霉素类 头孢菌素类,所有-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构,它决定着微生物细胞的形状,保护其不因内部的高渗透压而破裂。,4. -内酰胺类抗生素的作用机制,以革兰氏阳性菌为例: -细胞壁富含多层较厚的黏肽,围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括:肽链的增长和肽链的交联。,细胞壁生物合成示意图,青霉素作用本质: 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala
7、-D-Ala在立体结构上非常类似,可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ,竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合,导致该酶失活。 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻,细胞壁的结构不完整,进而导致杀死细菌。,5. -内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁;细菌细胞有细胞壁: G+的细胞壁黏肽含量比G-高; 青霉素对G+的活性比较高。,二、青霉素类(天然青霉素、半合成青霉素),1.天然青霉素 天然青霉素是从霉菌属的青霉菌培养液中提取得到,共有7种,包括青霉素G、F、X、K等。其中以青霉素G的作用最强且产量最高,具有临床应用价值。目前青霉素G虽然可以全合成,但成本高,所以还是以粮食
8、发酵生产为主。,青霉素G,青霉素X,青霉素V,青霉素N,青霉素K,青霉素F,双氢青霉素,青霉素G 、苄青霉素、盘尼西林,青霉素钠,本品是青霉素G(benzylpenicillin)的钠盐,(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠,青霉素钠,青霉素是第一个用于临床的抗生素,由青霉菌等的培养液中分离而得。游离的青霉素是一个有机酸(pKa 2.652.70),不溶于水,可溶于有机溶剂(乙酸丁酯)。临床上常用其钠盐,以增强其水溶性,其水溶液在室温下不稳定,易分解。故临床上通常使用粉针,注射前用注射用水新鲜配制。,三部分组成
9、:-内酰胺环四氢噻唑环6-酰基侧链,6-氨基青霉烷酸 6-APA,青霉素结构特征,青霉素的结构特征可从两个角度来分析:可以认为它是由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,也可以看成由半胱氨酸、缬氨酸及侧链构成。,青霉素类化合物的母核是由-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成,两个环的张力都比较大。另外,青霉素结构中-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭,易受到亲核性或亲电性试剂的进攻,使-内酰胺环破裂,当进攻试剂来自细菌则产生药效,当进攻试剂来自其他情况则导致青霉素失效。,青霉素的发现,青霉素的发现纯属偶然:1928年9月的一天,从事葡萄球菌研究的弗莱明度假回来后发现在一个培养皿边上有一个青
10、霉菌的菌落,周围的葡萄球菌没有生长,作为实验结果显然失败,因为他忘记给这个已经接种葡萄球菌的培养皿盖上盖子。但他没有把这个受到污染的培养皿丢掉,反而思考这种现象并推论污染培养皿的霉菌会产生一种能杀死葡萄球菌的物质。他称这种物质为盘尼西林,即青霉素,后来证明这种物质能够杀死许多种病原菌。1940年应用于临床,成为人类使用的第一个抗生素。1945年弗莱明因此杰出贡献获得诺贝尔奖。,青霉素性状,有机酸(pKa 2.652.70)不溶于水,可溶于有机溶剂水溶液在室温下易分解用粉针,注射前新鲜配制,青霉素稳定性,1,强酸性2,弱酸性3,碱性或酶,A . 强酸性,强酸或二氯化汞条件:发生裂解,生成:青霉酸
11、和青霉醛酸。青霉醛酸不稳定,释放出二氧化碳,生成青霉醛。,稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件:侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环,生成中间体,再经重排生成青霉二酸,青霉二酸可经进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,B. 弱酸性,碱性条件(或酶的作用):碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻,生成青霉酸。青霉酸加热时易失去二氧化碳,生成青霉噻唑酸,遇二氯化汞后,青霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。,C. 碱性条件(或酶的作用),临床应用及特点,临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。优点:副作用小。缺点:不能口服给药,
12、只能注射给药,常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解,用粉针,注射前新鲜配制。(胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解,失去活性)某些病人中易引起过敏反应,严重时会导致死亡(皮试针)体内作用时间短 ,每天至少注射两次;肌注疼痛。耐药性:长期使用过程中,细菌逐渐产生一些分解酶,如-内酰胺酶,产生耐药性。,延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐,肌注后可缓慢吸收,作用时间延长,但血药浓度不高,不用于严重感染普鲁卡因青霉素、苄星西林;羧基酯化,延长作用时间醋甲西林。,普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin,苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin
13、,实例分析,下列用药合理吗? 某女,50岁,肺部感染,发热数日,并出现代谢性酸中毒。医生拟用青霉素G钠与5%碳酸氢钠合用静滴治疗。试分析该用药是否合理?,分析:不合理。因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活。处方中两者混合后pH8,使青霉素G失效。其他碱性注射液,如氨茶碱、乳酸钠、磺胺嘧啶钠等,都不能与青霉素G钠合用。青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用:维生素C、维生素B6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲肾上腺素、酚妥拉明、间羟胺、阿托品等。,青霉素的问题,即青霉素的缺点:不耐酸(不能口服)不耐酶(易引起耐药性)易发生过敏反应,且交叉过敏抗菌谱窄。,2. 半合成青霉素,青霉素对酸不稳
14、定、抗菌谱窄、耐药性的问题自五十年代开始,研究了数以万计的半合成青霉素衍生物取得重大进展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素G+,G-,2.1 耐酸青霉素,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V,抗菌活性低,但是具有耐酸性的特点,不易被胃酸破坏,可以口服。氧原子的存在,可降低羰基上氧的电子云密度,阻碍了青霉素的电子转移,不能生成青霉二酸,所以对酸稳定。设计合成了在酰胺基位引入吸电子基团(对C6侧链进行改造)的化合物,如非奈西林、丙匹西林和阿度西林,口服吸收良好。,青霉素V,非奈西林 丙匹西林 阿度西林,2.2 耐酶青霉素,由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生-内酰胺酶,使青霉素分解失去活性。最早发
15、现三苯甲基青霉素可耐酶,由于三苯甲基的空间位阻,阻止了化合物与酶活性中心的结合。,甲氧西林(meticillin),第一个用于临床的耐酶青霉素,但不能口服,活性较低。,2.2 耐酶青霉素,2.2 耐酶青霉素,苯唑西林:第一个耐酶、耐酸的青霉素,可口服、注射,引入苯甲异噁唑环是重大进展。,在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团,阻止药物与酶的活性中心作用,保护药物分子中的-内酰胺酶。,苯唑西林(Oxacillin),2.3 广谱青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱,但是对G-菌作用强于青霉素;其6位有D-氨基己二酸单酰胺侧链,侧链上的氨基是产生对G-菌活性
16、的重要基团。,青霉素N,2.3 广谱青霉素,在青霉素酰基位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等,扩大了抗菌谱,不仅对革兰阳性菌有效,对多数革兰阴性菌也有效。,氨苄西林,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸,有一个手性碳原子,临床用其右旋体,其构型为R构型。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林,对羟基苯甘氨酸,青霉素的过敏反应,青霉素的过敏反应非常普遍。引起过敏反应的基本物质有两种,一种是外源性的,可通过纯化方法除去青霉噻唑蛋白,减少其含量而降低过敏反应的发生率。另一种是内源性过敏原,即一些青霉素分解产物的高聚物。青霉素的-内酰胺环开环后所产生的衍生物,会形成二聚、三
17、聚、四聚和五聚体,聚合程度越高,过敏反应越强。,青霉素的构效关系,半合成青霉素,利用青霉素G为原料,在偏碱性条件下,经青霉素酰化酶进行酶解,生成6-氨基青霉烷酸(6-APA),是半合成青霉素的主要中间体。,青霉素G 6-APApenicillin G,得到6-APA后,再与相应的侧链酸进行缩合,即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。酰氯法:是较常用的方法,将侧链酸制成酰氯,在低温、中性或近中性(pH 6.57.0)条件下进行;酸酐法:将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应;DCC法:将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合,以N,N-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。,临床上半合成青霉
18、素衍生物均是使用其钠盐或钾盐,由于-内酰胺环对碱不太稳定,因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时,必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素,可通过与有机酸盐(如乙酸钠等)反应成盐 。,三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素,头孢菌素C和头霉素C从头孢菌发酵液中分离出来,抗菌活性比较低。头孢菌素C抗菌活性虽低,但抗菌谱广,对革兰阴性菌有抗菌活性;对酸较稳定,可口服;毒性较小,与青霉素很少或无交叉过敏反应。头霉素C链霉菌发酵液中分离出来,对-内酰胺酶较稳定。作为先导物进行结构改造,增强抗菌活性,扩大抗菌谱,发展了第一、二、三、四代头孢菌素。,-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素,1.头孢菌素的结构及
19、特点,三部分组成:-内酰胺环氢化噻嗪环7-酰基侧链,7-氨基头孢烷酸 7-ACA,从结构看稳定性,头孢菌素类:四元环并六元环青霉素类:四元环并五元环头孢菌素比青霉素类稳定:头孢菌素类稠合体系受到的环张力小;头孢菌素类-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。,头孢菌素C,青霉素G,2.头孢菌素的化学性质,1)亲核试剂对-内酰胺羰基的进攻,最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去,导致-内酰胺环开环,cephalosporins失活。配成水溶液注射剂后,需要保存在冰箱里。,2)进入体内,易被酯酶水解,活性丧失。,提高稳定性的方法,C-7位侧链C-3位取代基,7-ACA 的制备,化学裂
20、解法比较复杂,收率低酶水解法难度比较大,3. 半合成头孢菌素的合成方法,由7-ACA进行半合成的-内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从头孢菌素类的结构出发,可进行结构改造的位置有四处:()7-酰氨基部分;()7-氢原子;()环中的硫原子;()3-位取代基。,是抗菌谱的决定性基团;能影响对-内酰胺酶的稳定性;对抗菌效力有影响;能影响抗生素效力和药物动力学的性质。,头孢氨苄,先锋霉素,头孢力新(6R,7R)-3-甲基-7-(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸一水合物,发现 -苯甘氨酸侧链,盘尼西林结构改造的经验将氨苄西林、阿
21、莫西林的侧链与7-ACA相接口服的半合成头孢甘氨,发现 -头孢甘氨,能够抑制绝大多数G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌使用较高浓度在临床上不再使用易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物,发现 - 头孢氨苄,将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到头孢氨苄比头孢甘氨更稳定,且口服吸收较好头孢氨苄无C-3的乙酰氧基,作用,对G+效果较好对G-效果差用于敏感菌所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位,头孢菌素类在发展过程中,按其发明年代的先后和抗菌性能的不同,在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。,第一代头孢菌素类是60年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶,但
22、不耐-内酰胺酶,主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。 第二代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低,而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强,可用于对第一代头孢菌素类产生耐药性的一些革兰阴性菌;抗菌谱较第一代头孢菌素类有所扩大,对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。,第三代头孢菌素类对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近),对革兰阴性菌的作用较第二代头孢菌素类更为优越。抗菌谱扩大,对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效;耐酶性能强,可用于对第一代或第二代头孢菌素类耐药的一些革兰阴性菌株。第四代头孢菌
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 药物 化学 第八 课件
链接地址:https://www.31ppt.com/p-1551855.html