药学进展讲座课件.ppt
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1、,威胁人类的三大疾病是什么!糖尿病药的使用研究开发现状是怎样的?应当怎样发现、发明安全有效的糖尿病药?,基于已知PPAR/三重激动剂结构模板的新甾体PPAR/三重激动剂的设计、合成及初步安全有效性研究 Design, synthesis and evaluation of novel steroidal PPAR/ triple activators using a known PPAR/ triple activator as structural template,糖尿病已成为严重危害人类健康的第三大疾病,现有糖尿病药副作用大、临床疗效不理想,需研发新的糖尿病药物。分子药理学研究及安全有效
2、性评价的结果表明PPAR/三重激动剂是理想的2型糖尿病治疗药。目前,糖尿病药物研究新热点之一是对PPAR/三重激动剂的研究。,本研究以已知的PPAR/三重激动剂分子为模版,综合常规药物合理设计原理设计了四大类共718个结构新颖甾体缀合的PPAR/三重激动剂。期望通过对其中的102个有代表性的化合物的合成和细胞分子水平上的安全有效性的初步评价,总结构效关系、了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递,了解糖尿病发生的分子行为,找到疗效好而副作用小的具有PPAR/三重激动活性的先导化合物。,(一)立项依据与研究内容 1.项目的立项依据,说明:为了简便,本报告把甾体结构与苯氧乙酸基本结
3、构、苯乙酸基本结构、苄基乙氧基乙酸基本结构、烟酸基本结构或其它PPAR/三重激动剂的药效团拼合起来并加以结构修饰而形成的PPAR/三重激动剂简称为甾体缀合的PPAR/三重激动剂或进一步简称为甾体PPAR/三重激动剂。,糖尿病已成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。现有糖尿病药疗效和安全性仍不理想,世界范围内糖尿病药的设计思维活跃,对PPAR/三重激动剂的研究意义重大。,用组合化学原理设计系列含分子结构多样性“类天然产物”并合成之,然后在细胞水平上或分子水平上进行生物安全性和有效性初步测试,以了解生命体系中与糖脂代谢有关的大分子之间的作用和信息传递,了解糖尿病发生的分子行为,找
4、到疗效好而副作用小的先导化合物受到了国家自然科学基金委的高度重视。,WHO估计全球糖尿病患者已经接近3亿。糖尿病已经成为继心脑血管、癌症之后的严重危害人类健康的第三大疾病。在临床上,糖尿病分为胰岛素依赖性糖尿病(又称1型)和非胰岛素依赖性糖尿病(又称2型),后者占糖尿病患者总数的90以上。目前,糖尿病药物研究主要集中点之一是在对PPAR/三重激动剂的研究上。,2型糖尿病的主要原因是胰岛素抵抗,胰岛素增敏剂可降低机体对胰岛素的拮抗性,使胰岛素发挥正常作用,其作用靶点是过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(一种甾体激素核受体)。,过氧化物酶体增生体激活受体PPARs(peroxisome prol
5、iferators-activated receptors)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员。PPARs具有多种生物学效应,可促进脂肪细胞分化和脂肪生成、增强机体对胰岛素的敏感性、调节体内糖脂平衡等。根据其结构及功能,PPARs可分为3种亚型:PPAR、PPAR(又名PPAR)及PPAR;PPAR和两个紧密相连的PPAR和PPAR受体在核受体超家族内组成一个亚族。PPAR、PPAR在多种组织表达;而PPAR则主要在脂肪细胞和脾细胞中表达。,苯氧乙酸基本结构或其电子等排体是PPAR、PPAR或PPAR激动剂的药效团。PPAR是血浆脂蛋白代谢酶的基因表达调控器,激活PPAR可降低血中
6、的甘油三酯水平及改善肝脏中的不正常脂类代谢,如图1所示,1是其代表化合物,4具有PPAR和PPAR活性。2是有效的PPAR激动剂。3是一种PPAR激动剂,它对PPAR的选择性比PPAR和PPAR强10 倍。另外,5和6的PPAR的选择性也很强。,PPAR受体亚型激动剂对胰岛素抵抗起关键作用,但PPAR调控下的准确生理作用机制并不完全清楚,还有待于进一步研究。为防止漏筛,从多角度设计PPAR激动剂很有必要,设计甾体缀合的PPAR/三重激动剂符合药物研发的一般经验准则。,目前,关于PPAR对胰岛素抵抗影响有以下几种可能的机制: 第一、脂肪细胞中PPAR的活化对内分泌有调节作用,内分泌激素可以作为信
7、号分子影响肌肉和肝中葡萄糖的代谢。因此,PPAR的激活通过使脂肪细胞减少TNF、瘦素和其他信号分子的分泌,减少胰岛素抵抗 ,可以部分地增加胰岛素的敏感性,并且能改善2型糖尿病病人的葡萄糖耐量。 第二、PPAR激活剂抗高血糖作用的另一个机制是它可以激活糖-脂循环。PPAR激活剂通过降低肌肉和脂肪组织中脂肪酸的水平而影响这些组织中葡萄糖的代谢。PPAR被其配基激活后能降低胰岛素抵抗,同时也能改善糖尿病的其它症状。脂肪酸与葡萄糖代谢过程相互影响,脂肪酸消耗增加可能会改善胰岛素的敏感性。,第三,还有一种可能是PPAR激活剂通过直接激活PPAR而发挥抗糖尿病的作用。但无论是在白色脂肪组织还是在棕色脂肪组
8、织,PPAR对于脂肪细胞的分化是必需的,是许多抗糖尿病药物的分子靶点,这也是许多矛盾问题的焦点。目前,发生在PPAR调控下的准确作用机制并不清楚,对这一领域深人研究将有助于了解胰岛素抵抗和相关综合症的发病机制,最终为治疗找到更有效、更安全的药物,使糖尿病及并发症的预防和治疗成为可能。,苄基乙氧基乙酸结构是PPAR/双重激动剂的药效团,取代苯氧乙酸结构也是PPAR/双重激动剂的药效团。,PPAR/双重激动剂可在体内起到协同作用。如图1所示,前期研究中的7和11,临床前和正在 期临床试验阶段的8,9,10等都是PPAR/双重激动。12含有取代苯氧乙酸结构,也是PPAR/双重激动,临床前实验表明,它
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