肺癌靶向治疗的基因检测课件.ppt

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1、肺癌靶向治疗的基因检测,前言,所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗，分为以下三种针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡分子靶向，它指的是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“闪光点”，凭着它的特异性和有效性，已取得很大成功，是目前国内外治疗的“热点”，

2、在肺癌中的应用也极为广泛,内容,非小细胞肺癌(non-small celllungcancer，NSCLC) 的基因检测EGFRKRASALKRETROS1Her2BRAF肺鳞癌其他的可能靶点小细胞肺癌的靶向治疗,EGFR,表皮生长因子受体 （epidermal growth factor receptor，EGFR）属于表皮生长因子家族（erbB家族）EGFR一旦被激活，可导致肿瘤细胞内酪氨酸蛋白激酶活化和受体自身磷酸化，从而促使细胞增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制亚裔、女性、不吸烟、腺癌,EGFR诱导肿瘤的机制,EGFR的过表达EGFR的扩增EGFR的突变,EGFR的突变,外显子19的

3、缺失18、21外显子的单核苷酸的替换突变20外显子的复制突变,EGFR基因突变检测方法,DNA测序法特异位点的聚合酶链式反应荧光实时聚合酶链式反应高效液相色谱法 毛细管电泳 聚合酶链式反应-单链构象多态性分析,KRAS,非小细胞肺癌的致病基因之一在多种细胞活动中，RAS负责重要的讯息传递作用EGFR与KRAS很少发生交叉突变KRAS是EGFR的下游分子，当KRAS突变时，就不会受到EGFR的调控，造成EGFR-TKI治疗无效早判断肿瘤是否存在KRAS突变至关重要,ALK,间变性淋巴瘤激酶基因融合最常见的ALK基因重拍的融合为棘皮动物微管相关蛋白4 EML4-ALK37% 的非小细胞肺癌患者有E

4、ML4-ALK 的基因融合主要见于腺癌 (与EGFR突变相互排斥),ALK检测方法,荧光原位杂交FISH基于PCR扩增基础上的技术针对融合蛋白表达的免疫组织化学法,RET,RET原癌基因编码，是一种酪氨酸激酶识别受体年轻(60岁)、非吸烟、早期淋巴结转移、肿瘤分化差EGFR&KRAS&ALK均（-）KIF5B-RET融合基因肺腺癌发生率4.3%-8%荧光原位杂交-金标准,ROS1,SLC34A2-ROS1和CD74-ROS1 融合ROS1重排与KRAS突变、EGFR突变或是ALK突变并不重叠 ROS1激酶与ALK具有高度的序列同源性 ALK激酶抑制剂,Her2,Her2突变可使Her2基因激活

5、，使多种细胞发生恶性转化或者细胞恶性程度增加与EGFR 具有较高的同源性女性，不吸烟者细胞分化越差，阳性率越高,BRAF,突变率约2-3%BRAF突变预示抗EGFR靶向治疗的耐药性吸烟患者，腺癌BRAF基因突变与EGFR、KRAS等突变相互独立、不同时出现,NSCLC单一突变驱动基因的发生率,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51% 36%PI3KCA扩增 3q26.3 33% 6%SOX2扩增 3q26.3- q27 23% 非常罕见FGFR1扩增 8p12 22% 1%PTEN突变 10q23.3 10% 2%MET扩增 7q31.3 3%-21% 3%-21%PTE

6、N缺失 10q23.3 8%-20% 8%-20%KRAS突变 12p12.1 6% 21%EGFR v 突变 7p12 5% 非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,DDR2突变 1q23.3 4% 1%Her2过表达 17q11.2-q12, 17q21 3%-5% 5%-9%PI3KCA突变 3q26.3 3% 3%BRAF突变 7p34 2% 1-3%EGFR突变 7p12 5% 10%-15%AKT1突变 14q32.32 1% 非常罕见MET突变 7q31.1 1% 2%Her2突变 17q11.2-q12, 17q21 1% 2%EML4-ALK突变 2p21， 2p23 1% 2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增 PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变 AKT1：肺鳞癌突变率1%-7% PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体 SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌 可见SOX2扩增,小细胞肺癌的靶向治疗,信号转导抑制剂血管生成Bcl-2反义核苷酸,谢谢,