耐药新时代——如何优化抗感染治疗课件.pptx

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1、耐药新时代如何优化抗感染治疗,01,02,04,03,严峻的耐药现状,针对感染部位进行优化,针对治疗时机进行优化,替加环素PK/PD特点,如果没有众多利益攸关方的紧急协调行动，世界就会迈向后抗生素时代，多年来可治疗的常见感染和轻微伤痛可再一次置人于死地。世卫组织卫生安全事务助理总干事Keiji Fukuda博士,WHO 2014.ANTIMIC ROBIAL RESISTANCE Global Report on surveillance,2015年全国细菌耐药监测报告,亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌(IMP-R AB）2015年检出率为58.0%，与2012年的45.8%相比上升幅度较大，比201

2、4年的54.5%的检出率亦有所增加，亚胺培南耐药肺炎克雷伯菌（IMP-R KPN）2015年检出率为6.8%，较2014年的4.8%有较明显增加，应引起重视。,随着碳青霉烯的大量使用，碳青霉烯耐药问题引起全球关注,随着碳青霉烯的上市和上市后的使用，临床对碳青霉烯耐药的关注度逐渐上升，相关文献报道越来越多,碳青霉烯耐药相关文献数量(篇),http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=carbapenem+resistance.update:20140301,（年）,7,无药可用？,合理优化抗生素治疗！!,替加环素,广谱 、高效 、 PK/PD特点,9,Jenne

3、r L,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2013;110(10):3812-2816.,在米诺环素9 位上增加甘氨酰胺基,与位于核糖体30S亚基顶部的16S rRNA上的31螺旋(h31)和34螺旋(h34)位点结合，有效阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成。,+：通过临床有效或敏感菌超过60%；：缺乏临床试验或30%-60%敏感菌；o：临床无效或敏感菌少于30%,43版热病指出：替加环素广谱覆盖临床常见G+菌、G-菌、厌氧菌,Jay P. Sanford.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy.

4、2013,11,6. Gilbert DN, et al.热病.40版,2011.9. 杨青等. 中华检验医学杂志.2003;26(6):342-345.10. Hu F. et al. J Med Microbiol. 2011.,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,x,MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶；CR-AB:耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌；CRE:耐碳青霉烯肠杆菌#：不包含真菌；：具有抗菌活性，临床敏感率60%；X：代表临床无效、无数据或敏感率30%； *：替加环素对G-菌中铜绿假单胞菌天然耐药；： 部分基因型的VRE对替考拉

5、宁敏感,11. Stephen P. Hawser, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2010;36 :288294.12. Michael J. Dowzickya, et al. International Journal of Antimicrobial Agents. 2011;37:562-566.13. Ting-ting Qu et al.Journal of Clinical Microbiology.2009;47(12):4194-4196.,海正力星被建议用于多重耐药菌感染和重症患者,替加环素广谱

6、覆盖G+菌和G-菌，包括院内耐药致病菌，如VRE, MRSA, 产ESBL肠杆菌和多重耐药鲍曼不动杆菌，且在体外显示出高活性因此，替加环素常被推荐用于多重耐药菌感染和经验性治疗不当会丧失性命的患者,12,Daniel Curcio. Current Clinical Pharmacology, 2011, 6, 18-25,a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,海正力星产品说明书Rodvold KA, et al. Journal of Antimicrobial Chemot

7、herapy.2006;58:1221-1229Conte JE, et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2005; 25:523-529,13,a：手术患者术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估b：健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,海正力星产品说明书Rodvold KA, et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2006;58:1221-1229Conte JE, et al. International J

8、ournal of Antimicrobial Agents.2005; 25:523-529,14,海正力星治疗cIAI、cSSSI、CAP疗效显著,1.Tanaseanu C,et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease. 2008;61：329-338.2.Ellis-Grosse EJ,et al.Clin Infect Dis. 2005;41(5):S341-353. 3.Babinchak T,et al. Clinical Infectious Diseases 2005;41:S354-67.,替加环素对不同部位M

9、DR感染病人的治疗成功率,Infection (2015) 43:3743,Infection (2015) 43:3743,替加环素对MDR感染病人的治疗成功率,针对感染部位优化治疗,根据组织浓度分布特点优化治疗,19,组织浓度分布低部位的感染如何应对？,高剂量替加环素应用于临床感染治疗是否可行？安全性如何？,替加环素的剂量与Cmax呈线性关系,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.,替加环素单剂剂量(mg),一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在1

10、2.5-300mg之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,随着替加环素单剂剂量的增加，Cmax也随之增加，呈线性关系,Cmax(ng/ml),替加环素在CAP和HAP治疗时的PPK:治疗剂量与Cmax呈线性关系,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY. 2010, p. 51805186,替加环素单剂剂量(mg）,替加环素单剂剂量(mg),AUC(ngh/ml),随着替加环素单剂剂量的增加，AUC也随之增加，呈线性关系,替加环素的剂量与AUC呈线性关系,一项在健康受试者中进行的临床I期、随机、双盲、空白对照研究，研究对象接受剂量在12.5-300m

11、g之间的单剂替加环素，测定替加环素的药代动力学参数,Muralidharan G,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2005 Jan;49(1):220-9.,替加环素剂量增加，治疗VAP的临床疗效也递增,Freire AT,et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 Oct;68(2)140-51.Falagas ME,et al.Int J Antimicrob Agents.2014;44(1):1-7.,替加环素给药剂量(首剂量加倍),临床有效率(%),a:一项多中心、随机对照研究，纳入HAP患者945例(VAP患者

12、393例)，分别接受替加环素负荷剂量100mg，后50mg q12h或亚胺培南/西司他丁，对比两者临床疗效及安全性。 b:一项多中心，随机对照研究，纳入HAP患者105例，随机接受替加环素，负荷剂量200mg，后100mg q12h(35例)；和替加环素：负荷剂量150mg，后75mg q12h(36例)；美罗培南/西司他丁(34例)治疗，对比治疗的临床结果,替加环素的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC正相关,AUC0-24/MIC与临床疗效显著相关,细菌学,患者数据来源于多中心、双盲、随机对照研究，入选接受接受替加环素(头孢他啶和/或氨基糖苷类)治疗后临床和微生物学可评估的HAP患者2

13、33例，评估替加环素临床疗效与PK/PD的关系,Bhavnani SM,et al.Antimicrob Agents Chemother.2012;56(2):1065-72.,AUC0-24/MIC,预期临床成功率,AUC0-24/MIC分布比例,预期细菌学成功率,AUC0-24/MIC分布比例,AUC0-24/MIC,AUC0-24/MIC与细菌学疗效显著相关,P=0.023,P=0.031,0.9,0.35,回归函数,回归函数,95逐点置信区间,95逐点置信区间,替加环素治疗HAP的临床和细菌学疗效与AUC0-24/MIC显著相关，AUC0-24/MIC越高，预期临床和细菌性成功率越高

14、,替加环素治疗菌血症的临床研究进展,由于血清浓度低，替加环素用于治疗菌血症仍存争议，2010年Gardiner D等发表的一项对8项III期随机双盲对照临床研究进行的汇总分析显示：替加环素对继发性菌血症的治疗成功率达81%且对不同病原菌感染患者的治愈率也与对照组相似,临床治愈率(%),P=0.702,Gardiner D,et al.Clin Infect Dis. 2010 Jan 15;50(2)229-38.,临床治愈率(%),P0.99,P0.99,P=0.111,P=0.412,26,De Pascale et al. Critical Care 2014,18:R90,27,De

15、Pascale et al. Critical Care 2014,18:R90,没有患者因为副作用调整治疗剂量,严重感染患者对替加环素有良好耐受；VAP亚组中替加环素高剂量治疗G-MDR菌有更好的疗效,28,De Pascale et al. Critical Care 2014,18:R90,高剂量组发生副反应与标准剂量组发生副反应的比例没有统计学意义,Chemotherapy 201516;61:323330,替加环素治疗HAP 的临床结果分析,替加环素高剂量治疗HAP可取得较高的临床治愈率,研究显示大剂量使用替加环素没有增加新的安全性症状；且替加环素高剂量的安全性类似于已批准剂量。,大

16、剂量应用替加环素与常规剂量的安全性数据汇总,1.J Antimicrob Chemother.2013;68 Suppl 2 ii37-44.2.Babinchak T,et al.Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 5 354-67.3.陈细秀.护理学报.2012,19(11A):59-61.4. Kaori Kadoyama et al. Biol. Pharm. Bull. 35(6) 967970 (2012).5. Julio Ramirez et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy p. 17561762.,

17、针对治疗时机优化治疗,根据MIC特点优化治疗,多重耐药时代，初始经验性治疗新思维,不明确具体致病菌感染的患者,经验性使用广谱抗菌药物,有效,无效,继续使用,评估首选药物是否适当？剂量是否充足？,药物的抗菌谱及抗菌活性,临床疗效,对细菌耐药性的影响及交叉耐药,安全性,替加环素用于经验性治疗时临床疗效好,临床有效率(%),多中心、前瞻性研究显示：替加环素经验性治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效良好，与替加环素目标性治疗的临床疗效相当,一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗

18、效和安全性,Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.,替加环素作为一线治疗时临床疗效更优,临床有效率(%),研究还证实：替加环素作为一线选择治疗不同类型的重症感染患者的临床疗效优于作为二线选择治疗的临床疗效,一项2006-2010年在德国进行的多中心、前瞻性研究，纳入重症感染患者1025例，分别接受替加环素单药或联合其他抗菌药物治疗，研究替加环素治疗重症感染患者的临床疗效和安全性,Bodmann KF,et al.Chemotherapy.2012;58(4):282-294.,在治疗肠杆菌科细菌产碳青霉烯酶和CRE感染的治疗中，替加环

19、素和其他抗生素的治疗比较,35,Medicine 2016；95(11):e3126,替加环素的出现，简化经验性治疗步骤，开创诊断性治疗新理念,初始抗生素治疗2-3天无效,经验性使用替加环素,有效,无效,继续使用替加环素治疗,怀疑铜绿假单胞菌感染：换用哌拉西林/他唑抗铜绿假单胞菌药物治疗,怀疑MDR鲍曼不动杆菌感染：再联合头胞哌酮/舒巴坦,对不明原因感染患者，采用替加环素进行诊断性起始治疗,铜绿感染风险因素：住院时间更长，多20天；化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数500/mm3),MDR鲍曼不动杆菌感染风险因素：鲍曼不动杆菌定植；过度碳青霉烯类使用,2010年ID

20、SA指南推荐替加环素初始经验性单药治疗成人轻-中度cIAI,Solomkin JS et al. Clin infect dis.2010:50(2):133-164,cIAI,MDR-专家共识推荐治疗方案,Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3)250-259.,对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议,MDR,2014年卫生部推荐替加环素经验性治疗cSSTI,卫生部.抗菌药物临床应用指导原则.2014,cSSTI,2008年亚洲HAP共识：MDR推荐用药方案,Song JH,et al.Am J Infect Control. 2008 May;36(4 Suppl):S83-92.,HAP,MDR-专家共识推荐治疗方案,Kanj SS,et al.Mayo Clin Proc. 2011;86(3)250-259.,对于重症感染的MDR阴性菌感染的推荐建议,MDR,42,耐药情况日益严峻，替加环素广谱、高效、安全为临床治疗带来更优选择,针对不同感染部位，替加环素高剂量应用将取得更佳的临床疗效,针对治疗时机，替加环素及早经验性治疗将提高临床获益,THANK YOU,