第四讲 新药开发原理和方法课件.ppt

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1、第四讲 新药开发原理,半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。靠这种方法发现了大批治疗药物。但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。,发现新药的途径,随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带

2、来了勃勃生机。,药物作用的生物学基础,根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象

3、的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。,药物的构效关系、药物作用方式 构效关系（SAR）药物的化学结构与活性的关系 药物从给药到产生药效的过程可分为 药剂相、药物动力相和药效相三个阶段， 药物的结构对每一相都产生重要影响， 1 . 非特异性结构药物 其药理作用主要受药物理化性质的影响，与化学结构关系较小。 一般认为是通过物理化学过程起作用，稍改变其结构化学结构， 对药理作用的影响不明显。 (404页) 例如： 全麻药。,根据药物的作用方式将药物分成下列两种类型,2. 特异性结构药物（多数药物） 其药理作用依赖于药物特异的化学结构及特异的空间结构。 通常需与机体内三维结构的受

4、体 契合而 产生药理效应。 化学结构稍加改变，就会直接影响其药物活性（如：电子分布、 分子构型构象等起着决定性的作用）。 例如： 甾体激素、镇痛药等。,药物结构 决定 物理性质 结构类型 化学性质 立体结构 影响 决定 非特异性结构药物 特异性结构药物 生物活性,三. 药 物 设 计 目 的： 提高寻找新药的合理性，减少盲目性， 加快新药研究的步伐。 研究内容： （1）开拓性研究 改进现有的药物或有效化合物。 （2）探索性研究 寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。 构效关系的研究是药物设计的基础。 本节重点讨论药物结构对药效的影响。,化学结构与药效关系（一）药物产生药效的决定性因素 1. 首

5、先必须以一定的浓度（有效浓度）到达作用部位。 2. 与作用部位的受体发生作用。 这两个因素都与药物的化学结构关系密切， 是构效关系研究的重要内容。 有的药物体外试验具有强烈活性（符合受体要求），但体内几乎无效，说明其结构并不一定具有转运过程 所要求的最合适的理化参数，无法接近作用部位，故 体内几乎无效(药效与理化性质有关)。 有的药物虽易转运到达作用部位，但与受体嵌和不良,同样疗效不佳(与结构类型、立体结构关系密切)。,50左右%无效原因,(二）理化性质对药效的影响 口服给药时，药物由胃肠道吸收，进入血液。药物在运转过程中，必须透过各种生物膜（如：人与细菌的细胞膜），才能到达作用部位或受体部位

6、。 药物的药代动力学（吸收、转运、分布、代谢、排泄）会对药物在受体部位的浓度产生直接影响，而药代动力学性质是由药物的理化性质决定的。 药物在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 以上的一系列过程均与药物的理化性质有关。 药物结构决定药物的理化性质，理化性质影响药物的有效浓度，从而影响活性（如：青霉素）。 此外还与药物的稳定性、毒副作用关系也很密切。 理化性质中，对药效影响较大的主要是 溶解度、分配系数、解离度。,1. 溶解度、脂水分配系数对药效的影响 药 物 一定 水溶性 一定 水溶性 （亲水性） （亲脂性） 扩散转运 通过脂质生物膜 血液或体液 进入细胞内 （至作用部位）,适宜

7、、合适的P（脂水分配系数）,必须具有,药物在体内转运、扩散进入血液循环，达到有效浓度，需要一定的水溶性（亲水性）。通过各种脂性细胞膜与作用部位（受体、DN、酶）结合生效，又需要有一定的脂溶性（亲脂性）。所以：药物必须既具有一定的水溶性又具有一定的只溶性才能产生药效，否则无效。 口服药物强亲水性或强亲脂性都将显著降低药效或无效。,例如： 抗疟药 血液循环需脂溶性 红细胞膜、 疟原虫膜 疟原虫DNA 生长、繁殖 抗疟药效,进入,穿过,作用,干扰,产生,需水溶性,例如： 巴比妥类药物 名称 结构 离子型 分子型 巴比妥酸 99.9% （无效） 三乙基苯 基巴比妥 100% （无效）,苯巴比妥 50%

8、 50% （离子型） （分子型） 有效,例如： 抗精神失常药 药 名 R 脂溶性 药 效 异丙嗪 H 镇 静 氯丙嗪 C l 抗精神失常 三氟丙嗪 CF3 强效抗精神失常 改变药物的结构（先导化合物的优化）， 可改变其脂溶性（易透过血脑屏障达有效浓度）， 从而改变了药物的作用，或 影响了药效的强弱。,R,R,（副作用）,分子的结构取代基对脂水分配系数P 影响： 基 团 P 值引入 ： 羟基 5150倍 脂氨基 2100倍 卤素原子 420倍 甲基 24倍 羧基成甲酯 24倍,2. 解离度对药物的影响 有机药物多为弱酸或弱碱，在体液中部分解离， 以离子型和分子型混存于体液中且存在动态平衡。 药物

9、以脂溶性的分子通过生物膜， 在膜内解离成离子，以离子型起作用。 （1） 穿过生物膜需要脂溶性的分子型。 （2） 与受体结合、相互作用需要离子型。 （3） 吸收、分布和保持有效浓度，需混合型。,例如： 磺胺药的解离常数与制菌强度有关 （1）解离常数在6.57.2之间，抗菌活性最强。 （2）抗菌活性最强具有适宜的分子、离子比。 事实上，许多较好的磺胺药（SD、SMZ等）的 解离常数均在67.4之间。 磺胺药物的制菌作用是离子和分子的总效应。,例如： 巴比妥类药物 药 名 解离常数 分子型% 药效 无取代类巴比妥酸 4. 12 0. 052 无效单取代5-苯基巴比妥 3. 75 0. 022 无效

10、乙基巴比妥 7. 0 50. 00 + 苯巴比妥 7. 4 50 + 丙烯巴比妥 7. 7 66. 6 1 异戊巴比妥 7. 9 75. 97 + 戊巴比妥 8. 0 79. 92 + 己琐巴比妥 8. 4 90. 00 + 1，3，5-三乙基 - 5-苯基巴比妥 0. 0 100. 00 无效,5，5-双取代类,五取代类,一、药物作用的生物靶点,能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通

11、道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3；其余17药物的作用靶点尚不清楚。,1. 以受体为靶点,药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。,现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR（G-蛋白偶联的受体）的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。,G-蛋白偶联受体（G-protein

12、 cross-linked receptor）,G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图,G蛋白偶联型受体G蛋白腺苷酸环化酶信号转导途径示意图,近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有a1、a2、bl、b2、b3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有m、k、s、d、e亚型等。孤儿受体(orphan receptor)是近年来提出的一种新概念，是指其编码基因与某一类受体家族成员的编码有同源性，但目前在体内

13、还没有发现其相应的配基。,2. 以酶为靶点：,由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。,近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生

14、治疗药中的5a-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。,3. 以离子通道为靶点：,带电荷的离子由离子通道出入细胞，不断运动、传输信息，构成了生命过程的重要组成部分，保持着生物体中细胞与细胞间的有效联系。离子通道的阻滞剂和激活剂调节离子进出细胞的量，进而调节相应的生理功能，可用于疾病的治疗。,K+,Cl-Channel currents,Pump,

15、Exchanger,K+,Ca2+,Na+,Na+,Ca2+,Outside,Na+,inside,Membrance,这方面的研究近年来进展较快。如： 作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平 作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。 III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。,4. 以核酸为靶点：,人们普遍认为肿

16、瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技术(antisense technology)抑制癌细胞增殖。以已知的抗肿瘤药物为先导，以DNA为靶点设计新的抗癌药物也正在开展。,二、药物作用的体内过程,药物在体内发挥治疗作用的关键与其在作用部位的浓度和与生物靶点相互作用（阻断或刺激）的能力有关。药物的作用必须考虑影响药物疗效的两个基本因素，一个是药物到达作用部位的浓度，以药物作用的动力学时相（pharmacokinetic phase）来描述。另一个重要因素是药物与生物靶点的特异性结合，以药物作用的药效学时相（pharmcodynam

17、ic phase）来阐述。,1. 动力学时相：,对于一个药物来说，除了必须考虑它与生物靶点的相互作用之外，还要考虑它在体内的吸收、分布、代谢和消除(ADME)。药物的结构决定其物理化学性质，理化性质又决定其在体内的药物动力学过程。一个药物结构改变而引起疗效的差异，很可能与影响其体内动力学过程有关。,吸收(absorption）分布(distribution)代谢(metabolism)排泄(excretion),2药效学时相：,结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构象的改变，触

18、发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。,三、药物一受体相互作用的化学本质,药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。,生长因子和受体,1共价键结合：,这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。,具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生

19、成共价键，从而使转肽酶失活。,2非共价键的相互作用：,化疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。,带有电荷的蛋白多肽链 ,药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着

20、重要的作用。,受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。,局部麻醉药分子与受体相互作用模型,四、药物与受体相互作用的立体效应,由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空

21、间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。,由于受体和药物都是三维实体，也导致了药物的立体异构，即几何异构和光学异构对药物活性有较大的影响。几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异，如顺、反式已烯雌酚的例子。,光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素

22、作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。,药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图12-8中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。,有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。,除了药物受体对药物的光学活性有选择性外，由于生物膜、血浆和组织上的受体蛋白和酶，对药物进入机体后的吸收、分布和排泄过程，均有立体选择性地优先通过与结合的情况，可导致药效上的差别。胃肠道对D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗坏血酸等有立体选择性，可优先吸收，主动转运。在药物代谢过程中代谢酶对药物的立体选择性也可导致代谢差异，代谢酶多为光学活性的大分子。可导致代谢速率和药效、毒性的差异。,原理讲授完毕,