第十四章心脏疾病和血脂调节药2011课件.ppt

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1、第十四章 心脏疾病药物和血脂调节药,慢性或充血性心力衰竭（CHF）,1 强心药物（正性肌力药 ）,2,心肌功能受损，心肌收缩力减弱，组织供血不足，在适当的静脉回流条件下，心脏血液排出量减少，不能满足外周组织所需的病理生理状态。,强心药学习重点,掌握强心苷类的结构特点及构效关系。熟悉地高辛、米力农。了解磷酸二酯酶抑制剂和钙敏化剂的作用机制。,I. 强心苷类,1受体激动剂,磷酸二酯酶抑制剂,II. 非强心苷类,4,强心药的分类,地高辛 (digoxin),5,毛花洋地黄,手持洋地黄的W. 维特宁（William Withering）,梵高的许多画作都带有明显的黄色倾向,服用药物洋地黄引起的黄视症,

2、强心苷糖苷类化合物,配糖基,糖苷基,7,强心苷的基本结构,卡烯内酯 蟾二烯羟酸内酯,结构特征,糖苷基,8,临床常用强心苷类,9,3-OH-构型失活,14 -OH非必需sp3杂化 CD环顺式稠合,19-CH2OH或19-CHO19-COOH或 19-CH3脱除,10,配糖基构效关系,强心苷类药物的构效关系,5,6 和16,17 保留作用8,9 丧失强心作用,-不饱和内酯环强心苷类的重要结构特征,17-构型单纯的,-不饱和内酯无活性双键被饱和，或内酯环打开，活性均显著降低或消失,不饱和腈取代，高活性羰基氧/氰基氮Na+，K + -ATPase的关键结合位点,11,配糖基构效关系,强心苷类药物的构效

3、关系, 糖的连接方式：1,4-糖苷键 以-苷键与配糖基相连；糖基本身并无活性，但失糖后，配糖基3-OH迅速转为3-OH而失活,12,糖苷基构效关系,强心苷类药物的构效关系,决定心肌收缩过程三个因素： 收缩蛋白及其调节蛋白 物质代谢与能量供应 兴奋-收缩偶联的关键物质Ca2+,作用机理,13,钙敏化剂,磷酸二酯酶抑制剂,1受体激动剂,II. 非苷类强心药,14,受体激动剂,1受体激动剂,2受体激动剂,非选择性受体激动剂,15,多巴胺及其衍生物,16,磷酸二酯酶抑制剂（PDEI）,作用机理：,PDE-III,胞内cAMP,激活蛋白激酶,钙通道开放Ca2+内流,强心,17,米力农（milrinone

4、）,18,1,2,1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-（3，4-联吡啶）-5-腈,钙敏化剂,不增加细胞内Ca2+浓度增加肌纤维丝对Ca2+的敏感性,19,甲氧基代谢产物的作用强于母体,定义：心房心室正常激活或运动顺序发生障碍，导致心动规律和频率的异常即心律失常。病理生理机制：冲动形成障碍 冲动传导障碍（心动频数）心动过速 心动过缓,2 抗心律失常药 Antiarrhythmic drugs,20,阿托品、异丙肾上腺素,抗心律失常药学习重点,掌握抗心律失常药的类型。掌握胺碘酮熟悉心肌动作电位过程与离子通道阻滞剂的关系。熟悉钠通道阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。熟悉奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼了解抗

5、心率失常药的发展了解普罗帕酮,心肌细胞膜电位与离子转运,22,按作用机理分类,23,IA类钠通道阻滞剂,抑制钠通道开放，不明显影响钾离子和钙离子通道，广谱抗心律失常药，用于治疗阵发性心动过速、心房颤动和早搏等。,奎尼丁（quinidine）,24,喹啉环-羟甲基-喹核碱环,金鸡纳,代谢：,25,普鲁卡因胺（procainamide）,临床应用：具有延长心房不应期，降低房室的传导性及心肌的心律性的作用，适用于阵发性心动过速、早搏、房颤和心房扑动。代谢：代谢物N-乙酰普鲁卡因胺也具有抗心律失常活性。,26,IB类钠通道阻滞剂,莫雷西嗪兼有IB 、IC类钠通道阻滞剂的作用，扩张冠脉，解痉,27,局麻

6、、抗心律失常,28,IC类钠通道阻滞剂,氟卡尼,强大的钠通道抑制能力。常在其他药物无效时使用。,IC类钠通道阻滞剂,氟卡尼（flecainide）,29,临床应用：目前已知的作用最强的抗心律失常药，具有稳定心肌细胞膜，延长复极化作用。,普罗帕酮（propafenone）,30,直接作用于细胞膜的抗心律失常药，对心肌传导细胞有局部麻醉作用和膜稳定作用，还具有一定的受体拮抗和钙拮抗活性。,钾离子通道结构示意图,钾通道阻滞剂,*胺碘酮（amiodarone）,作用机理：选择性作用于心肌钾离子通道，延长APD(动作电位时程)。,化学名：(2-丁基-3-苯并呋喃基)-4-(2-(二乙氨基)乙氧基)-3,

7、5-二碘苯基甲酮；特点：吸收、起效慢，代谢半衰期长；作用机理：广谱抗心律失常药，对、受体和钠、钙离子通道也有阻滞作用。,32,胺碘酮的合成,33,钙通道阻滞剂,通过阻滞钙通道发挥抗心律失常效应,维拉帕米,地尔硫卓,34,3 抗心绞痛药 Antianginal drugs,病理生理机制：心肌暂时缺血缺氧 冠状动脉痉挛药理基础：改善心肌血氧供需矛盾 消除冠状动脉痉挛,35,定义：冠状动脉供血不足引起的心肌急剧的、暂时的缺血和缺氧综合症,抗心绞痛药学习重点,熟悉抗心绞痛药的分类及各类作用机理。掌握硝酸甘油。了解抗心绞痛药的发展。了解单硝酸异山梨酯、吗多明。,I,NO供体药物 NO donor dru

8、gs,II,钙拮抗剂 Calcium antagonists,III,-受体拮抗剂 -antagonists,分 类,37,临床常用硝酸酯类药物,38,硝酸甘油,I. NO供体药物 （ NO donor drug）,作用比较,39,NO供体,NO,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,cGMP蛋白激酶,缓解心绞痛等症状,血管松弛扩张,去磷酸轻链肌凝蛋白,肌凝蛋白,激活,激活,40,作用机理,1998年诺贝尔医学奖或生理学奖,代表药物：*硝酸甘油（nitroglycerin）,化学名： 1,2,3-丙三醇三硝酸酯理化性质：挥发性、易吸潮、受热或震动易爆炸。给药方式：舌下含服，可避免首过效应。临床应用：

9、短效速效抗心绞痛药物。,41,单硝酸异山梨酯 （Isosorbide mononitrate）,生物利用度高，临床用于冠心病的治疗和预防心绞痛的发作,42,山梨醇,脱水山梨醇,吗多明（molsidomine）,潜在NO供体药物,43,NO,掌握抗高脂蛋白血症药的类型。掌握苯氧乙酸类药物的结构特点及构效关系。HMGCoA还原酶抑制剂的概念、作用机制及构效关系；掌握吉非贝齐、洛伐他汀熟悉抗高脂蛋白血症药的作用机制。熟悉氯贝丁酯、烟酸、氟伐他汀,4 血脂调节药学习重点,脂蛋白生化基础,血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白：胆固醇酯 （CE）、甘油三酯 （TG）为核心，外包胆

10、固醇（CH）和磷酯 (PL)构成的球形颗粒.血脂的来源： - 外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液 - 内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液,45,46,脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合,脂蛋白分类,47,48,高脂（蛋白）血症,本身无症状；高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。抗高脂血症药物心血管疾病的预防药物。,抗高脂蛋白血症药物,分类,调血脂药物抗氧化药物多烯脂肪酸类动脉内皮保护剂,胆汁酸结合树脂植物固醇类HMG-CoA还原酶抑制剂,苯氧乙酸类烟酸类,50,（一）HMG-CoA还原酶抑制剂,HMG-CoA还原酶：是体内胆固醇生物合成的限速酶，能催化H

11、MG-CoA还原为甲羟戊酸。,HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症有一定的肝脏毒性肝功能监测,51,HMG-CoA还原酶抑制剂,普伐他汀,活性代谢物,辛伐他汀,甲基化衍生物,美伐他汀 洛伐他汀,来源：霉菌发酵、半合成、全合成,R1 R2美伐他汀 H H洛伐他汀 CH3 H辛伐他汀 CH3 CH3,52,（桔青霉菌） （红曲霉素、土曲霉素）,HMG-CoA还原酶抑制剂的发现,*洛伐他汀（Lovastatin）,53,结构特点：六氢萘环、四氢吡喃环、丁酸酯,前药在体内水解为羟基酸衍生物，成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂,活性必需疏水部位、平面性烃基相连，乙

12、基、乙烯基位烷基取代，以甲基活性最好,HMG-CoA还原酶抑制剂的构效关系,54,发展方向,天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良反应。化学结构复杂，异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG_CoA还原酶抑制剂。,55,对氟苯基取代的吲哚环系统直接抑制肝脏的HMG-CoA还原酶,发现,利用乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。,56,（二）苯氧乙酸类,发展,对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。作用最为显著的是：,57,氯贝丁酯（clofibrate）,化学名：2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯， 又

13、名安妥明（Atromid）、冠心平代谢: 在体内水解为活性代谢物氯贝酸药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用” 不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死 亡率已超过改善冠心病的病死率。,筛选,58,对氯贝丁酯结构改造发现吉非贝齐,评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个吉非贝齐为代表 非卤代的苯氧戊酸衍生物 能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL,吉非贝齐（gemfibrozil）,化学名：5-(2,5-二甲基苯氧基)-2,2-二甲基戊酸 结构特点：羧基药物降脂活性作用的必要条件,59,芳基,脂肪酸,60,吉非贝齐的合成,作用,明显的降低甘油三酯的作用主要降低极低密度脂蛋白（VLDL）低密度脂蛋白（LDL）降低较少还具有降低腺苷酸环化酶的活性和抑制乙酰辅酶A的作用临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。,61,62,短链脂肪酸或其酯，活性必需,双甲基取代，降脂作用最强,芳香基2，5位或3，5位氯、甲基、甲氧基、三氟甲基,侧链以含3个以上碳原子为佳,苯氧乙酸类降血脂药物的构效关系,S取代O,63,（三）烟酸类,烟酸 Nicotinic acid,烟酸类维生素高剂量降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关副作用潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适,烟酸衍生物,烟酸的酯类前药 生物前体 烟酸的类似物,前药，拼合原理,64,