第十四章药物动力学药剂学课件.ppt

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1、第十四章 药物动力学,药物动力学 是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科基本任务 定量描述药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时”变化，这一动态变化过程。,第一节 概 述,药物动力学学科的重要性,（一）药物动力学的基本分析方法已经渗透到生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学及药物治疗学等多种相关学科领域中，成为这些学科的最主要和最密切的基础，推动这些学科向前发展。,（二）药物动力学的研究成果也已经应用到深刻认识与客观评价药物，能动的设计新药和设计新型药物传输系统，合理设计给药方案等领域

2、。已成为一种新的应用的工具而广泛地应用于药学领域的各个方面，成为广大医药工作者都需要了解和掌握的重要专业知识。,一、药物动力学的研究内容1. 建立药物动力学模型；2. 探讨药物动力学参数与药物效应间关系；3. 探讨药物结构与药物动力学规律的关系，开发新药；4. 探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统；5. 以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识与评价;6. 应用药物动力学方法与药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定等,第二节 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系,药物动力学研究的主要任务,理论上 在于提出合理的数学模型描述不同药物的复杂的体内过程，并求出模型的解。实验方

3、法上 在于以合理的实验设计与科学的实验方法准确的获得不同时间点体内药物量，用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律。应用上 指导新药的定向合成、结构改造、新型药物传输系统的设计、药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化等。,二、药物动力学与相关学科的关系,药物动力学一是门边缘学科 从研究对象、研究方法、研究目的等方面都与药学领域中生物药剂学、药剂学、药物化学、药理学、毒理学、临床药理学、药物治疗学及分析化学等具有密切的相关关系，相互促进而推动着药学学科的蓬勃发展。例如，药物化学与药剂学的研究成果（药物及其制剂）为药物动力学研究提供了对象，而药物动力学研究结果又为药

4、物及其制剂的设计、筛选和评价提供了科学依据。药物动力学与药剂学的结合，产生和发展了生物药剂学，从而为认识药物剂型因素、生物因素与药物效应三者间关系提供了可能。,一、房室模型及其动力学特征,1房室模型的基本概念为了定量地描述药物体内过程的动态变化规律性，常常要借助数学的原理和方法来系统地阐明体内药量随时间而变化的规律性。房室模型理论从速度论的角度出发，建立一个数学模型来模拟机体，它将整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特性划分为若干个房室（compartment），把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，称之为房室模型（compartment model）,第三节 房室模型及其基本原理

5、,房室模型,特征：房室模型的划分具有抽象性和主观随意性,不代表解剖学上的任何一个组织或器官,但房室的概念又是与体内各组织器官的生理解剖学特性有一定的联系,房室模型分类,根据药物在体内的动力学特性，房室模型可分为单室模型、双室模型和多房室模型,单室模型,双室模型,一房室模型 是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率是相同或相似的，此时把整个机体视为一个房室，称之为单室模型双室模型 双模型则是将机体分为两个房室，即中央室和外周室 中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织（如心、肝、肾、肺等）组成，药物往往首先进入这类组织，血液中的药物可迅速与这些组织中的药

6、物达到动态平衡； 外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的，且难于灌注的组织（如脂肪、静止状态的肌肉等）组成。这些组织中的药物与血液中的药物需经一段时间方能达到动态平衡。,一级反应，其数学式表达为：,零级反应，其数学式表达为：,二级反应，其数学式表达为：,式中 x 为反应物的量，dx/dt 表示反应速度，k 为速度常数，负号表示反应朝应物量减少的方向进行。,一级反应单室模型,药物静注给药后的血药浓度-时间曲线,血药浓度-时间曲线呈直线关系,一级反应双室模型,药物静注给药后的血药浓度-时间曲线,血药浓度-时间曲线呈双指数曲线关系,四. 药动学参数的生理及临床意义,1药峰时间(tmax)和药峰

7、浓度(Cmax) 药峰浓度药物经血管外给药吸收后出现的血药浓度最大值。药峰时间达到药峰浓度所需的时间。两者是反映药物在体内吸收速率的两个重要指标常被用于制剂吸收速率的质量评价。,血管外给药的血药浓度-时间曲线,2. 表观分布容积(Vd),表观分布容积 是指药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的一个比例常数。其本身不代表真实的容积，无直接的生理学意义，主要反映药物在体内分布广窄的程度，其单位为L或 L/kg。,单室模型的药物分布容积与体内药量 X和血药浓度 C之间的关系,影响药物的分布容积的因素,大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。

8、如药物的血浆蛋白结合率高，则其组织分布较少，血药浓度高。,3.消除速率常数（K）和消除半衰期（t1/2）,消除速率 药物从体内消除的一个速率常数消除半衰期 指血药浓度下降一半所需的时间两者比较 都是反映药物从体内消除速度的常数，且存在倒数的关系，由于后者比前者更为直观，故临床上多用t1/2来反映药物消除的快慢,它是临床制定给药方案的主要依据之一。,半衰期和消除速率常数之间的关系,按一极消除的药物的半衰期和消除速率常数之间的关系可用下式表示：,4血药浓度曲线下面积（AUC）,AUC表示血药浓度-时间曲线下面积，它是评价药物吸收程度的一个重要指标，常被用于评价药物的吸收程度。AUC可用梯形面积法按

9、下式进行估算：,5.生物利用度（F）,生物利用度 指药物经血管外给药后，药物被吸收进入血液循环的速度和程度的一种量度，它是评价药物吸收程度的重要指标。 生物利用度可以分为绝对生物利用度和相对生物利用度，前者主要用于比较两种给药途径的吸收差异，而后者主要用于比较两种制剂的吸收差异。,式中AUCT和AUCR 分别为服用受试制剂和参比制剂的血药曲线下面积，DT和DR分别为受试制剂和参比制剂的剂量。,式中AUCiv和AUCext分别为静注给药和血管外给药后的血药曲线下面积， Div和Dext分别为静注和血管外给药后的剂量。,6.清除率（Cl）,清除率 是指在单位时间内，从体内消除的药物的表观分布容积数

10、，其单位为L/h或 L/h/kg表示从血中清除药物的速率或效率，它是反映药物从体内消除的另一个重要的参数。,Cl= k Vd,清除率Cl与消除速率常数k和分布容积之间的关系,一.单剂量给药动力学 （一）静注给药动力学 1模型的建立及其动力学特征,单室模型静注给药模型示意图,第四节 单室模型,单室模型静注给血药浓度-时间曲线,2药动学参数的估算,将式两边取对数得：,上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为logC0，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得给药后瞬时间的血药浓度C0。,（二）静脉滴注给药动力学,1模型的建立及其动力学特征 静脉滴注亦称静脉输注，

11、是药物以恒速静脉滴注给药的一种方式，血药浓度C随时间的增加而递增，直至达到稳态Css,单室模型静脉滴注给药模型示意图,K0为滴注速率，X为体内药量，K为一级消除速率常数,根据上述模型列出微分方程：,将 X = VC 关系式代入后得,药物以恒定速度静脉滴注给药后，其血药浓度-时间曲线13-9图所示,达稳态前任一时间的血药农度均小于 Css,因此任一时间点的C 值可用 Css 的某一分数来表示，即达坪分数，以 fss 表示，则：,（13-23）,所以，,（13-24）,（13-25）,如以t 的个数n来表示时间，则上式变为,两边取对数并整理得,（13-26）,从公式 4-34 和 4-38 及图

12、13-9我们可看出静脉滴注给药的动力学特性： (1) 血药浓度随时间递增，当t时，e-kt0，血药浓度达到稳态，稳态血药浓度Css可按下式估算。,（13-27）,(2) 从4-20式可以看出，稳态水平高低取决于滴注速率，Css与k0正比关系。,(3) 达到稳态水平所需要的时间取决于药物的消除半衰期，而与滴注速率无关，当t=3.32t1/2时，C=0.9Css，当t=6.64t1/2时，C=0.99Css，即经 3.32t1/2即可达到坪水平的 90%；经 6.64t1/2即可达到坪水平的 99%。 （4）期望稳态水平确定后，滴注速率即可确定 k0=CssVk （13-28）,2药动学参数的估算

13、,（1）达稳态后停止滴注达稳态后停止滴注血药浓度变化可用下式表示,（13-29）,式中 t为滴注结束后时间，两边取对数,（13-30）,上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为logk0/Vk，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积V。,(2) 达稳态前停止滴注 达稳态前停止滴注后血药浓度变化可用下式表示,（13-31）,式中 t为滴注后时间，T 为滴注时间，两边取对数,（13-32）,上述方程经线性回归即可求得该直线的斜率为-k/2.303，截距为logk0/Vk，从其斜率我们可求得消除速率常数k，从其截距我们可求得分布容积V。,1.静注多剂量给

14、药动力学 临床上为达到期望的疗效常常采用多剂量给药以维持有效的血药浓度。按一级过程处置的药物经连续多次给药后，血药浓度呈现出有规律的波动，如图 13-10所示。,第五节 重复给药,图 13-10 静注重复多次给药后的药时曲线,（2）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度(Cmin)ss,此时血药浓度的变化可用下式表示,（3）稳态时的平均血药浓度,稳态时的“坪”血药浓度表示稳态时间隔期间的“坪”血药浓度，用 表示，其定义为,（4）稳态水平分数,药物浓度达到稳态水平的某一分数fss，可按下式估算,式中 C 和C分别为第n次给药的坪浓度和稳态时的坪浓度,两边取对数得,（5）负荷剂量,对于一

15、些半衰期较长的药物而言要达到稳态浓度需经过较长的时间，而临床上一些急重病人必须得到及时的治疗，为使药物迅速达到稳态浓度，常采用负荷剂量(loading dose)法，即首先给予负荷剂量，然后再给予维持剂量，这样血药浓度就能始终维持在稳态水平。,（6）积累系数 R,经重复多次给药后，药物在体内有蓄积的现象，其积累程度用积累系数 R表示，定义为稳态平均血药浓度与第一次给药的平均血药浓度之比：,2. 血管外途径多剂量给药动力学,（1）稳态时的血药浓度（2）稳态达峰时间(tmax)ss（3）稳态时最大血药浓度(Cmax)ss和最小血药浓度(Cmin)ss,一、基本概念及其研究目的治疗药物检测（TDM）

16、 是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。,第六节 药物动力学在临床药学中的应用,二、哪些药物需要进行血药浓度监测 某些药物的毒性较小，最小中毒浓度远高于有效浓度，不需要进行血药浓度监测 对一些毒性较大的药物，且影响其吸收或消除的因素较多的情况下，则必须进行血药浓度检测和剂量调整。如，狄戈辛、苯妥因、利多卡因等。,三血药浓度变化的影响因素,来自于药物,药物的化学结构、理化性质、剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征,而患者的种族、性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况

17、等也会影响药物在体内的处置过程。,来自于患者本身,四临床药物动力学的研究内容和研究方法,研究内容 包括对病人体内的药物动力学研究、血药浓度测定和病人个体化给药方案的制定等，同时也包括对健康人体的药物动力学研究，临床血药浓度测定方法的建立，病理、生理状态或联合用药对药动学的影响等，有时也可通过血药浓度监测来确证病人是否按计划服药。研究方法 可以采用不同的血药浓度监测方法，和采用不同的剂量调整手段，工作中应根据本单位的实际情况而定。,五临床血药浓度监测,（一）.基本原理 1.肾消除和非肾消除肾消除为了计算的方便，我们将通过肾脏排泄的药物消除称为“肾消除”非肾消除而把肝脏代谢的部分和肝肾以外的其它消

18、除统称为“非肾消除”,2.肌酐清除率与药物消除速率常数的关系,肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它吸收和分泌，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率，其数值应与药物的肾消除速率常数成正比。,上式中CLcr代表肌酐清除率，cr为肌酐（creatinine）的缩写，a为常数。,（二）肌酐清除率的测定方法,肌酐清除率的测定方法较多，如可以测定出 24 小时肌酐的累积尿排泄量，进一步求出肌酐的清除速度和清除率，但该法用时较长，使用不便。临床上常采用测定血清中肌酐浓度根据经验公式来算出肌酐清除率。,经验公式,（三）给药剂量的调

19、整方法,计算出病人消除速率常数k后，可与正常人相比得出要调整的剂量。,病人的消除速率常数比正常人小，所以计算出病人的剂量小于正常人，从而可使血药浓度维持在正常水平。,（一）药物制剂的生物利用度 是衡量药物制剂中主药成分进入血液循环速率和程度的一种量度。 同一种药物，不同的制剂，生物利用度是不同的。 同一制剂，不同厂家产品的生物利用度往往也是不同的 甚至同一厂家的制剂，不同的生产批次也可能出现生物利用度的差异，从而影响药物疗效和安全性。,第七节 生物利用度与生物等效性,制剂的生物利用度是评价药物制剂的质量标准项目之一,有助于（1）指导药物制剂的研制和生产；（2）指导临床合理用药；（3）寻找药物无

20、效或中毒的原因； （4）提供评价药物处方设计合理性的依据。,（二）生物等效性评价,生物等效性评价 是基于与已有上市的相应的同种类型制剂的比较。 是指两个不同的制剂（但其成分、制剂的类型相同）的吸收速率和程度统计学上的比较，即在一定的概率水平上，仿制制剂与被仿制的制剂相应的药代动力学参数的差异是否在规定的允许范围内。,在进行制剂的生物利用度和生物等效性评价时，主要考虑下列三个参数： 1. 血药浓度-时间曲线下面积（area under the curve, AUC） 2. 血药浓度达峰时间（peak Time, Tmax） 3. 血浆药物峰浓度（peak concentration, Cmax）,