第八章 药物合成设计原理课件.ppt

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1、第八章 合成设计原理,Principle of Synthesis Design,Section 1 Basic Terms,Aim Aimed Target / Compound Molecule,目标分子，目标化合物，靶分子,切断-合成子 Disconnection-Synthon,切断：将分子中的一个键断开。符号：,条件：1）是一个成熟反应的逆过程。 2）原料易得。,切断点选择：官能团，如杂原子、羰基、羟基、 双键、苯环,合成子（synthon）：切断时得到的概念性碎片,合成等价物(equivalent reagent)：能起合成子作用的试剂。合成砌块(building block)、分

2、子片段（piece),FGI:Functional Group Interconversion 官能团互换,FGI：把一个官能团转换成另一种官能团。目的：使一种切断成为可能。符号：,切断的选择,Section 2 Disconnection of mono Functional Group,1. Simple Alcohol,选择最稳定的负离子处切断,负离子等价物,有了两个好的切断标准：1）合理 。2）简单,带有两个相同取代基的叔醇=酯+2Grignard,NaBH4 只能还原醛，酮。不能还原酯LiAlH4 能还原所有羰基化合物,2 Derivatives of alcohol,涉及H-还原时

3、，实际是FGI,遇到上述结构，FGI到醇是一种好的思路,3 Disconnection of simple alkene,Addition of H2O,切断：1）合理。2）简单。3）原料易得,4 Disconnection of Aromatic Ketone,将醇切断成羰基化合物和Grignard试剂-第一种主要切割,将烯键切断成羰基化合物和Wittig试剂-第二种主要切断,将芳香环上脂肪侧链切断-第三种主要切断,5 Controlling,Protection !,真麻烦！,6 Disconnection of Simple ketone and Acid,7 Long Chain Al

4、kane,Hydrogenation is one of may method,交叉点,Work,Section 3 : Disconnection of Bifunctional Groups,1). 1,3-oxidized skeleton,A) 3-hydroxycarbonyls,B) 2,3-Unsaturated carbonyl compound,C) 1,3-Dicarbonyl compound,Stable anion,work,2) 1,5-Dicarbonyl compound,Michael addition is very important in some lo

5、ng synthetic processes.,Mannich reaction & 2,3-ketenone,Work,Section 4: Disconnection of Special Bifunctional Group,1) 1,2-oxidized skeleton,A) 2-hydroxy carbonyl,Benzoin reaction 苯偶姻反应,B) 1,2-Diol,Pinacol Rearrangement,Work !,2) 1,4-Oxidized Skeleton,A) 1,4-Dicarbonyl Compound,B) 4-Hydroxy Carbonyl

6、 Compound,Work,3) 1,6-Dicarbonyl Compound,Work,Comprehensive excises,Section 5 Concerted Cyclization,Diels-Alder reaction,产品特征：环己烯对面一侧带有吸电子基团,Section 6 Compounds Containing Heteroatom,1) Ether and amine,Work,2) Heterocycyle,Work,Section 7 Small Ring,1) Three member ring,2) Four Member Ring,Work,Sect

7、ion 8 Strategy in Synthesis,1）串联与并联合成路线比较,1简化2利用分支点,2）Strategic Design,a) Carbon-Heteroatom Bond,多记有特点的反应,B) Fused Cycle,Shared atom,C) All Possible Disconnection,D) Functional Group interconversion(Cost),E) Addition of Functional Group,Examples of Drug Synthesis,1、Vitamin E2、Vitamin A3、Cefradine,1、

8、Synthesis of Vitamin E,Lewis Acid, ZnCl2,(1)2,3,5-三甲基氢醌（TMHQ)的 合成,(2)异植物醇（IPL）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）,(2)异植物醇（IPL）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）,(2)异植物醇（IPL）的合成(Roche,BASF,西南化工研究院）,Summary: 15 steps (5+10),1 Sulfonation1 Nitration5 Reduction( 3 catalytic hydrogenation)1 Oxidation 2 Nucleophilic addition of carbonyl group3 Carroll rearrangement2 Grignard reaction,