药理学第3章 药物代谢动力学课件.ppt

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1、第三章 药物代谢动力学,pharmacokinetics,刘瑞丽 E-mail：,学习目标,掌握：药物跨膜转运的特点；简单扩散的规律；药物的体内过程；首关消除；肝肠循环；一级/零级消除动力学及特点；主要药动学参数的定义与意义。熟悉：药物在不同酸碱环境中解离度的计算；血浆蛋白结合型药物的特点；药酶与药酶的诱导与抑制。了解：房室模型；时量曲线；多次给药的时量曲线和稳态浓度。,药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）： 简称药动学，研究药物及其代谢物在体内的吸收、分布、代谢、排泄时体内药物浓度随时间的变化过程及其影响因素。,药物从进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药

2、物的处置（disposition）过程。,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION“RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,药物的体内过程,第一节 药代动力学的生物学基础,一、药物跨膜转运 药物要达到作用部位，必须跨过具有类脂质的生物膜，所以亦称药物的跨膜转运（transport) 。（一）生物膜的结构与功能,1.非载体转运,特点：药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运，不需载体、

3、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。不能逆差转运。 分为滤过和简单扩散，多数药物按后者进行转运。,（二）药物转运方式,1.滤过（filtration, 水性扩散）: 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔（水性信道）而扩散。,毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,特点：,转运速度与脂溶度（lipid solubility）成正比；,顺差转运，不耗能；,转运速度与浓度差成正比 ；,转运速度与药物解离度 (pKa) 有关。,无需载体无饱和性无竞争性,药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式：解离型药物，极性高，脂溶性小，较难扩散；非解离型药物，极性低，脂溶性大，易扩散

4、。,简单扩散顺差转运不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性,简单扩散的条件：脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性，均有解离型与非解离型，后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明（H-H方程） HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lg,A-,HA,A-,HA,A-,HA,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa 时： A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即,非解离型,解离型,解离型,非解离型,BH+ ,B,离子障（ion trapping）：非离子型（分子型）药物极性低

5、，亲脂，可以自由透过生物膜，而离子型药物则被限制在膜的一侧的现象。,例：水杨酸（弱酸）pKa=3.4，在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中，解离型与非解离型的比例分别是多少？ 胃液中：10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中：10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1,HA, A- ,HA, A- ,胃中: 酸性药物，A少，HA多,药物易于从胃向血液转运。血中：酸性药物，A多，HA少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。,苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4 根据10pHpKa=A/HA,当尿液为碱性时，pH值大于pKa,A-增多，即解离型多，重吸收

6、减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。,简单扩散的规律：1.弱酸药在酸性体液中，或弱碱药在碱性体液中的解离度小，药物易通过生物膜扩散转运；2.当生物膜两侧pH值不等时，弱酸药易由较酸侧进入较碱侧，弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。 弱酸药（巴比妥类、阿司匹林）可由胃中转运到较碱的血浆中去，而弱碱药（吗啡、利血平）则很少自胃中吸收。,简单扩散的规律：3.细胞外液（pH=7.4）较细胞内液（pH=7.0）为碱，所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 碱化体液后，可加速弱酸药由细胞内液向细胞外液扩散，有利于解除弱酸药中毒（巴比妥类）。4.碱化尿液可使弱酸药在肾小管的被动重吸收减少，有利于弱酸药经肾排泄。,（二）

7、载体转运,1.主动转运（active transport) 又称逆流转运 特点： 逆差转运：逆浓度梯度通过细胞膜； 需载体：细胞膜为转运提供载体； 消耗能量； 具有饱和性、竞争性。,主动转运逆差转运消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,2.易化扩散顺差转运不消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,通道蛋白,载体蛋白,通道蛋白和载体蛋白有什么不同？ 通道蛋白是一种管状蛋白。打个比方，通道蛋白是过江隧道，载体蛋白是江上的渡船。通道蛋白的运输效率不会受运输物的数量限制，大家跑快点就是了；而载体蛋白会受限制一次只能运一个。而且，渡船送过河了还要再返回岸才能再装船运送，耗时长。 所以，此二者相

8、比，主要区别还在运输效率上。,转运方式,浓度（电位）差,需载体,耗能,简单扩散,滤 过,易化扩散,顺 ,主动转运,被动转运,顺 ,顺 + ,逆 + +,第二节 药物的体内过程,吸收（Absorption） 分布（Distribution） 代谢（Metabolism） 排泄（Excretion）,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION“RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物

9、,Routes of administration,Oral（po）Intramuscular (im)Intraperitoneal (ip)Intravenous (iv)InhalationIntracerbroventricular (icv)Topical,Oral,IM,Inhalation,IV,IP,ICV,二、药物的吸收,吸收：药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径药物吸收特点：（一） 口服给药 （Oral ingestion） 最常用的给药途径； 吸收部位主要在小肠； 停留时间长，吸收面积大； 毛细血管壁孔道大，血流丰富； pH58，对药物解离影响小。,药物在胃肠吸

10、收途径为：胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时，经过灭活代谢，进入体循环的药量减少，称首关效应（first-pass effect）。,作用部位,肠壁,门静脉,肝脏,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,首关效应(First-pass effect),（二）吸入 肺泡表面积大（200m2)、血流量大。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。（三）局部用药 完整皮肤吸收能力很差，一般药物经皮吸收的较少，但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。（四）舌下给药 吸收面积小，但可避免或减少首过消除。,（五）注射给药1. 静脉给

11、药 (Intravenous)： 直接将药物注入血管； 2. 肌肉注射 (Intramuscular)： 被动扩散滤过，吸收快而全；大多水溶性药可滤过；3. 皮下注射 (subcutaneous)4. 腹腔注射 ( intraperitoneal )5. 脑室内给药 (icv ),注射给药 药物通过毛细血管壁进入血液循环，一般吸收快而完全。 影响注射吸收的因素： 1.制剂的溶解度； 2.局部组织的血流量。,The relationship between drugs concentration in blood and some characteristics of common routes

12、 of drugs administration,三、药物的分布（distribution） 药物从血液向组织间液和细胞内液转运的过程称分布。 一般来说：组织血流量大者，药物分布的较快；组织对药物亲和力高者，药物分布的较多。,影响分布的因素： 脂溶性、血流量、毛细血管通透性、血浆蛋结合率、pH值、各种屏障等。,（一）器官血流量：首先向血流量大的器官分布，然后向其他组织转移，这种现象称为再分布（redistribution)。肝、肾、脑等血流量大；脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。,（二）血浆蛋白的结合：酸性药物多与清（白）蛋白结合，碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率：治

13、疗量时，在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。,结合型药物的特点： （1）不能通过细胞膜，不易从肾小球滤过； （2）暂时失去药理活性； （3）结合是疏松、可逆的； （4）具有饱和性和竞争性。,华法林(抗凝血药)： 结合99% 游离1%华法林保泰松: 结合98% 游离2%,出血,（三）组织细胞结合：某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度：碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。,（四）体液的pH值和药物的解离度；,（五）体内屏障 1. 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密，外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透，脂溶性高

14、或分子量小的药物可透过。,Blood-brain barrier limits drug access to brain,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,（五）体内屏障： 2. 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别，一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 3. 血眼屏障：一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药,四、药物的代谢 药物在体内化学结构的变化称为药物代谢（metabolism）或生物转化(biotransformation）。 主要在肝进行，能将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。药物代谢与排泄统称为消

15、除（elimination)。,（一）药物代谢方式： 相反应：氧化、还原或水解。通常使药物失效，但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应：结合。结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性增加易经肾排出。,代 谢,I 相,II 相,药物,结合,药物,无活性,活性或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,（二）药物代谢酶系： 药酶：主要是肝微粒体混合功能氧化酶系，又称单加氧酶，主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系，简称CYP。 特性：专一性低，易饱和，个体差异大，易受药物的诱导或抑制。,（三）药物代谢酶的诱导与抑制： 1. 药酶诱导剂：是指能诱导提高药酶活性的药物，是药物产生耐受性的原因之一,

16、如苯巴比妥。 2. 药酶抑制剂：是指能降低、抑制药酶活性的药物，如氯霉素。,四、排泄（excretion）,血浆中药物的原形或其代谢物排出体外的过程称排泄。 （一）肾脏排泄：肾脏是主要的排泄器官 1.肾小球滤过： 2.肾小管分泌： 3.肾小管重吸收： 脂溶性药物重吸收多，水溶性药物重吸收少； 增加尿量可降低肾小管细胞两侧的药物浓度梯度，减少其重吸收，因而增加某些药物的排泄。 弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄多； 弱碱性药物在酸性尿液中解离多，重吸收少，排泄多。,（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；

17、这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。 （三）其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、泪液、汗腺等。,55,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 和 肝肠循环,Bile duct,（二）消化道排泄：包括胃肠道分泌和胆道排泄。 有些药物在肝脏与葡萄糖醛酸结合后、随胆汁排到小肠后被水解，游离药物被重吸收；这种肝脏、胆汁、小肠间的循环称为肝肠循环（hepatoenteral circulation)。 （三）

18、其他途径的排泄 乳腺排泄：由于乳汁略呈酸性又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等在乳汁中浓度高。 其他：肺、泪液、汗腺等。,经皮肝穿刺胆道引流术,第二节 药代动力学的数学基础,Bound,Free,Locus of action“receptors”,Systemic circulation,Free Drug,Bound Drug,Absorption,Excretion,Biotransformatiuon,Free,Bound,Tissue reservoirs,房室模型Compartent model,视身体为一系统，按动力学特点分若干房室； 为假设空间，与解剖部位

19、或生理功能无关； 转运速率相同的部位均视为同一房室； 因药物可进、出房室，故称开放性房室系统。,开放性一室模型,体内,开放性二室模型,B,lgc,t,消除项,分布项,A,外周室,中央室,外周室,一室模型与二室模型比较,体内,中央室,一室模型,二室模型,二、速率类型,=k Cn,dC,dt,体内药物浓度随时间变化的关系：,（米-曼氏方程）,单位时间内血药浓度的瞬时变化率，即血浆中药物消除速度与血浆中药物浓度（C）和消除速率常数（k ）成正比。 n是微分方程中的阶次，n=1时为一级动力学；n=0时为零级动力学。,一、一级速率类型,是指体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其方程式为；

20、 =ke C 将上式积分得 Ct = C0 e-ke t e(自然对数的底)2.7183换算成常用对数 lgCt = lgC0 - t t = lg ,dC,dt,ke,2.303,C0,Ct,ke,2.303,消除速率常数（ke） ： 表示体内药量瞬时消除的百分率，用h-1或min-1表示，不表示单位时间内消除的实际药量。如ke0.1 h-1，表示体内剩余药量中每小时有10被消除 。因为药量是不断地从体内消除，体内剩余药量时刻变化着，故单位时间内实际消除的药量随时间递减。,t = lg 当Ct =1/2C0 时 ，t = t1/2 则： t1/2 = lg 2 = 0.301 所以 t1/2

21、 =,C0,Ct,ke,2.303,ke,0.693,大多数药物在常用量时，按一级速率类型消除。特点：1.每一药物都有特定的ke （恒比消除）；2.消除半衰期恒定，每一药物有特定（不依赖剂量）的t1/2；3.一次给药，经过45个t1/2 后，认为药物从体内基本清除；4.规则重复给药，经过45个t1/2 后，血药浓度达到稳态浓度（Css）。,药物在体内蓄积和从体内消除时程,87.5% 94% 97%,（二）零级速率过程是指血浆药物按恒定的速率进行消除，其速率与血药浓度无关，不呈比例消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为： = -kC0 = - k0 积分得t = C0

22、 - k0 t ， t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值，实际是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,k0,0.5C0,k0,二、零级消除动力学,是指血浆药物按恒定的速率（量）进行消除。多数情况下是药量过大，超过机体最大消除能力的缘故。其方程式为： dC/dt = - k C0 = - k0 积分得t = C0 - k0 t ， t = 当：Ct = 1/2 C0 时 t = t1/2 t1/2 = k0为等差差值，是机体消除药物的最大速度。,C0Ct,k0,0.5C0,k0,零级消除动力学的特点1. 血浆药物按恒定的速度（量）进行消除（恒量消除

23、），其消除速度与血浆浓度无关；2. t1/2不恒定（依赖剂量的t1/2）；3. 停药后，药物从体内清除的时间依原血药浓度而定。4. 重复给药，血浆药物浓度超比例地增加，非常容易引起蓄积中毒。,第五节 体内药物的药量-时间关系,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION“RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,ABSORPTION,一、一次给药的药时曲线下面积,药-时关系：血药浓度随时间的推移而变化的

24、关系。峰浓度（Cmax）：药物在体内达到的最高浓度。达峰时间（Tmax）：用药后达到药峰浓度的时间。,t,Cmax,Tmax,血药浓度(mg/L),药-时曲线,时间,代谢排泄相,Cmax,潜伏期,持续期,残留期,MTC,MEC,Tmax,血药浓度(mg/L),吸收分布相,二、多次给药的稳态血浆浓度（非血管给药）,多次给药的时-量曲线（Css.max：峰浓度；Css.min：谷浓度,二、多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）,C,t,稳态血浆浓度（Css）,规则重复给药，经过一定时间（45个t1/2）后吸收量与消除量基本达到平衡时的药物浓度称稳态浓度或坪值。此时的血浆药物浓度的极限值（Cssmax）

25、为2Cmax。 分次给药血药浓度则上下波动；恒速静脉滴注时血药浓度可以平稳地到达Css 。,C,t,多次给药的稳态血浆浓度（静脉给药）,多次给药的稳态血浆浓度,大多数药物在体内按一级消除动力学消除，重复给药达到稳态浓度（Css）的特点是： 1.调整剂量可改变Css的高低，但不能改变到达Css的时间。 2.Css上下限的波动幅度与单位时间内用药总量成正比，不影响达到Css的时间及高度。 3.趋坪时间：规律重复给药，经过一定时间（45个t1/2）达到Css后，如果调整剂量，需再经过4 5个t1/2 才能达到新的Css 。 4.规律重复给药，首剂加倍，可以迅速到达Css 。,？,思考,某一催眠药（在

26、体内按一级动力学消除）， t1/2为1h，一次给药后，血浆药物浓度为100mg/L，患者立即入睡，当病人醒来时，血中浓度12.5mg/L，请问其睡了几个小时？如果剂量增加一倍能多睡几个小时？,100mg,50mg,25mg,1h,12.5mg,1h,1h,200mg,100mg,50mg,1h,25mg,1h,1h,1h,12.5mg,第六节 药物代谢动力学重要参数一、消除半衰期（half life，t1/2）,血浆药物浓度下降一半（50）所需要的时间。药物消除半衰期的意义： 1. 反映机体消除药物的能力与药物消除的快慢； 2. 预测连续用药达到Css的时间； 3. 预测停药后药物的消除时间；

27、 4. 确定合适的给药间隔时间。,按一级消除动力学消除的药物，经过5个t1/2，体内药物基本消除。 固定给药剂量和间隔时间给药或恒速静脉滴注，经过5个t1/2基本可达Css,二、清除率（clearance，CL）,CL= t1/2= ke = 所以 CL = keVd 单位：ml h-1 总清除率 Cls = Cl肝 Cl肾 Cl其他,t1/2,0.693Vd,机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积。,三、表观分布容积（Vd）,体内药物分布达到平衡时，药物以相同于血浆浓度分布时所需体液的容积。即体内药量（A）与血浆药物浓度（C）之比。 Vd = 单位：L或L/kg如：A药：体内药量600g

28、，血药浓度3g/L， Vd = 600/3 = 200L B药：体内药量600g ，血药浓度120g/L， Vd = 600/120 = 5L 意义：1. 表明药物在体内的分布状况； 2. 计算产生预期药物浓度（C）所需的给药剂量 。,A（mg）,C0（mg/L）,四、生物利用度（ bioavailability),给药后能被吸收进入体循环内药物的百分率及速度，称生物利用度。 即：F = A/D 100% A：进入体循环的药量； D：用药总量。 绝对生物利用度：同一制剂，不同给药途径的AUC比较 ； F 100% 相对生物利用度：同一给药途径，不同制剂的AUC比较。 F 100%,曲线下面积(AUC，area under the curve) ：血药浓度随时间变化的积分值；代表药物被吸收的总量。,AUC血管外给药,AUC血管内给药,AUCtest,AUCstandard,思考题,1.某人过量服用苯巴比妥(pKa7.4，弱酸性药)中毒，有何办法加速脑内药物排至外周，并从尿内排出？2.某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药：加大剂量？缩短给药间隔时间？或其它方法？3.某药t1/2=4h，iv，最低有效浓度2.5mg/L，给药后，零时血药浓度100mg/L，请问其作用可维持多长时间？,End of lessonThanks,