第十章 无菌与灭菌制剂 复习ppt课件.ppt

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1、1,第一节 概 述,第二节 灭菌制剂和无菌制剂的相关技术和理论,第三节 注射剂,第四节 输 液,第五节 注射用无菌粉末,第十章 灭菌制剂与无菌制剂本章主要内容,第六节 眼用液体制剂,2,本章学习目标,了解灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论： 掌握灭菌制剂与无菌制剂的质量要求；热原性质及除去方法；理解渗透压的调节和计算方法；掌握注射剂制备过程;掌握输液剂的制备过程，能分析典型输液处方;滴眼剂的质量要求和制备方法。,3,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与类型,灭菌制剂：采用某一物理或化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类制剂。 无菌制剂：采用无菌操作方法技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和

2、芽孢的一类制剂。 种类 注射剂 眼用制剂 植入型制剂 创面用制剂 手术用制剂,第一节 概述,4,1、无菌,2、无热原,二、灭菌制剂和无菌制剂的质量要求,3、可见异物和不溶性微粒 4、安全性 5、渗透压 6、pH 7、稳定性8、降压物质,5,一、水处理技术,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169,二、液体的过滤技术,三、热原的去处技术,四、渗透压调节技术,五、灭菌和无菌操作技术,六、空气净化技术,6,一、水处理技术 中国药典把制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。,饮用水：天然水经净化处理后所得的水，经常是制药用水的原水。可拥有药材的漂洗、制药用具的粗洗。纯化水：饮用水

3、经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它方法制得的供药用的水。注射用水：纯化水经再次蒸馏所得到的。用途：可作为注射剂、输液、眼用制剂的配制及其容器的精洗。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用途：用作灭菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂或伤口冲洗等。,第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论P169,7,（一）原水处理 原水处理方法：初滤和精滤、电渗析法、反渗透法和离子交换法. 电渗析法和反渗透法用于原水预处理，除去原水中带电荷的某些离子或杂质，供离子交换法使用，可减轻离子交换树脂的负担，离子交换法制得的离子交换水供蒸馏法制备注射用水，也用于洗瓶，注射用水经灭菌处理制得灭菌注射用水。,一、水处理技术

4、,8,（二）.注射用水的制备技术 1、蒸馏法 制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或气压式蒸馏水器,9,饮用水,纯化水,注射用水,电渗析或反渗透装置,细过滤器,阳离子树脂床,阴离子树脂床,脱气塔,多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机,混合树脂床,热贮水器（80）或65以上保温循环或4以下无菌状态贮存,3综合法：原水处理蒸馏制水,10,4.注射用水的收集与贮存 1) 初馏液不要; 2) 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集; 3) 80 以上保温、65 以上保温循环或于4 以下无菌状态下贮存; 4) 12内小时用完.5、注射用水的检查 项目：氯化

5、物、重金属、PH、铵盐、热原等，应定期检查。,11,（1）过滤的概念（2）滤器的种类（3）过滤的影响因素：Poiseuile公式。 （4）提高过滤速度的措施：,二、液体的过滤技术,12,定义,1.组成,热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。,磷脂脂多糖蛋白质组成脂多糖具有很强的热原活性。,三、热原的去除技术,13,2.热原的性质1）耐热性 在180 3-4 h，才能使热原彻底破坏；2）滤过性 3）吸附性4）水溶性 能溶于水5）不挥发性6）其它,三、热原的去除技术,14,4.热原除去的方法,（1）高温法 ;（2）酸碱法 ;（3）吸附法：0.050.5活性炭

6、 ;（4）蒸馏法。（5）离子交换法 ;（6）凝胶滤过法 ;（7）反渗透法、超滤法等; 生产过程避免微生物的污染、繁殖。,15,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖.,渗透压调整方法和计算 ：冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法,四、渗透压调节技术,16,定义：,等渗溶液（isoosmotic solution） ：与血浆渗透压相等的溶液。等张溶液（isototlic solution） ：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。,物理化学概念=血浆的渗透压可能会溶血,生物学概念=红细胞膜张力不会溶血,四、渗透压调节技术,17,低渗注射液-红细胞胀破-溶血高渗注射液-红细胞萎缩-缓慢注射脊髓腔内注射-必须等渗,

7、四、渗透压调节技术,18,（1） 冰点降低数据法（参看P180表10-2） 血浆的冰点 = 0.52 ； 溶液的冰点 = 0.52 ，与血浆等渗。,W： 配制等渗溶液需加等渗调节剂的百分含量；a：药物溶液的冰点下降度数；b： 用以调节的等渗剂1%溶液的冰点降低度数。,19,（2）氯化钠等渗当量法（参看P180表10-2） 与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量。 （ 0.9%NaCl = 血浆渗透压， 1g药物 = E g NaCl） X = 0.009V EW X为需加入等渗调节剂的克数； E为药物的NaCl等渗当量； W为药物的克数。,20,灭菌与无菌制剂主要是指直接注入体内或直

8、接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。 灭菌：物理或化学方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 无菌：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 防腐：用物理或化学方法抑制微生物的生长和繁殖。 消毒：用物理或化学方法杀灭或除去病原微生物。,五、灭菌与无菌操作技术,21,五、灭菌与无菌操作技术,目的：要除去或杀灭微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高安全性，又要保证药物的稳定性、治疗作用。 细菌的芽孢具有较强的抗热能力，因此灭茵效果常以杀灭芽孢为准。 药剂学中灭菌法可分为三大类：物理灭菌法、化学灭菌法、无菌操作法。,22,定义：整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。

9、适用于不耐热无菌制剂的制备。 1.无菌操作室的灭菌 甲醛溶液加热熏蒸；紫外线灭菌；液体灭菌。 2.无菌操作 无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜为无菌操作的主要场所。,（三）无菌操作法,23,（四）灭菌参数与灭菌验证,为保证产品的无菌，有必要对灭菌方法的可靠性进行验证，F与F0值即可作为验证灭菌的可靠性的参数。 1、D值与Z值 D值：是指在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。 Z值：是指灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭90%的微生物所需提高的温度。,24,2、F值与F0值 aF值 ：在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在

10、参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌。 bF0值 ：为一定灭菌温度（T）下，Z为10时所产生的灭菌效果与121，Z值为10所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0目前仅应用于热压灭菌。,25,六、空气净化技术P188,（一） 概述 空气净化指以创造洁净空气为目的的空气调节措施。 空气净化技术指为达到某种净化要求所采用的净化方法。 生物净化指不仅除去空气中悬浮的尘埃粒子，而且要求除去微生物等以创造洁净空气的环境。制药企业、生物学实验室、医院手术室等均需要生物洁净。,26,本次课主要内容：,第三节 注射剂的制备P192 S

11、ection Three Injection Preparation 一、概述 二、注射剂处方组成 三、注射剂的制备 四、注射剂的质量检查 五、典型注射剂处方与制备工艺分析,27,第三节 注射剂P192,一、概述,注射剂（injections）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。,（一）注射剂的分类,溶液型注射剂 乳剂型注射剂 混悬型注射剂（微粒 500nm） 注射用无菌粉末（微粒100nm）,28,（二）注射剂的给药,1、皮内注射：表皮与真皮之间，一次剂量小于0.2 mL，常用于过敏性试验或疾病诊断。

12、2、皮下注射：真皮与肌肉之间，主要为水溶液，吸收慢，一次剂量小于2mL；3、肌内注射：水溶液、油溶液、混悬液等均可肌注，一次剂量在5mL以下；4、静脉注射：推注和滴注，为水溶液，油溶液及混悬液不宜静注；5、脊椎腔注射：严格要求渗透压，注射体积不超过10mL，其PH值应控制在5.0-8.0之间；,第三节 注射剂P192,29,二、注射剂的处方组分,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂。,（一）注射用原料（二）注射用溶剂（三）注射剂主要附加剂,第三节 注射剂P192,30,（三）注射剂主要附加剂(P195表10-6) 注射剂中除主药外还可添加其他物质，成为附加剂。,附加剂

13、作用：1.增加理化稳定性；2.增加药物的溶解度；3.调节渗透压；4.抑菌；5.调节PH；6.减轻疼痛或刺激。,31,常用的附加剂(P195表10-6) ： 1、抗氧剂：防止药物氧化； 2、螯合剂：消除金属离子对氧化反应的催化； 3、缓冲剂：控制pH值； 4、助悬剂：是混悬型注射剂中不可缺少的附加剂，起到增加分散介质的粘度，降低微粒沉降速度，增加微粒的亲水性，防止结晶转型。,32,常用的附加剂(P195表10-6) ：5、增溶剂、润湿剂或乳化剂；6、抑菌剂：必要时加入。注意静脉注射剂及脊椎腔注射剂不能加抑菌剂。7、等渗调节剂：注射剂需与血浆的渗透压相等或偏高渗。8、填充剂：主要用于冷冻干燥的注射

14、剂以及剂量小的药物，以提高含量的均匀性。9、保护剂：用于蛋白质药物或脂质体的处方中。,33,第三节 注射剂,注射剂一般生产过程包括：水处理、容器的处理、药液配制、灌装和封口、消毒灭菌以及灯检包装等步骤。以安瓿剂部分为例，注射剂生产工艺流程和环境区域划分如图所示：总流程包括注射用水的制备、安瓿的前处理、注射液的配制及成品的制备四部分组成。环境区域划分为：控制区、洁净区、一般生产区等。,三、 注射剂的制备,34,第五章 注射剂和眼用液体制剂,3.配液方法 方法 ：浓配法 全部原料药加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度，可滤除溶解度小的一些杂质； 稀配法 全部原料药物加入全量溶剂中，

15、适于优质原料。,（三）药液的配制,35,注射液灌封时通惰性气体的目的：置换安瓿中的空气，防止某些不稳定的药品（如Vc注射液、肾上腺素注射液等）氧化。常用的惰性气体：N2、CO2。,（四）注射剂的灌装和封口,注射液灌封过程中可能出现的问题：剂量不准，封口不严（毛细管）、出现大头、焦头（药液炭化）、瘪头、爆头（充CO2时产生）等。,36,1.灭菌（灭菌效果与药物稳定性的兼顾）注意：注射剂从配制到灭菌，必须在规定的时间内完成，一般12 h。 药物：一般采用热压灭菌（121*15min或116*40min ）。,（五）注射剂的灭菌和检漏,37,四、注射剂质量检查,1.可见异物检查；2.热原检查（家兔法

16、）或细菌内毒素（鲎试剂法）；3.无菌；其他：pH测定；注射剂装量、降压物质、 异常毒性检查、刺激性、过敏试验及抽针试验等。,38,（一）Vitamin C injectionP201,根据其处方和制法进行注释，作为本章作业。,五、典型注射剂处方与制备工艺分析,39,五、典型注射剂处方与制备工艺分析,（二）Procaine hydrochloride injection处方 0.5% 2%盐酸普鲁卡因 5.0g 20.0g氯化钠 8.0g 4.0g0.1mol/L盐酸 适量 适量 注射用水加到 1000ml 1000ml,40,注释：酯类药物易水解;盐酸普鲁卡因主药；氯化钠 调节渗透压，还有稳定

17、作用； 0.1mol/L盐酸调节pH 3.5-5.0；流通蒸气灭菌防止高温水解。,41,第四节 输 液P202,输液（infusions）： 是指由静脉滴注输入体内的大剂量（大于100ml）的注射液，是注射剂的一个分支，通常包装在玻璃或塑料的输液瓶或袋中，不含防腐剂或抑菌剂。注意：与普通注射剂的不同点： 1）剂量大；2）给药方式不同；3）工艺要求。参见表10-8（P203）,42,（一）输液的种类,1、电解质输液可补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡。如氯化钠注射液；2、营养输液糖类、氨基酸、脂肪乳剂输液；3、胶体输液多糖类、明胶类高分子聚合物等，如右旋糖酐输液（血浆代用品）；4、含药输液含

18、有药物的输液。如替硝唑输液。,一、输液的分类与质量要求,43,（二）输液的质量要求,与注射剂要求基本一致。特别注意：因为用量大，所以要特别注意无菌、无热原和可见异物。同时注意：1）PH接近人体血液的PH； 2）渗透压应为等渗或偏高渗； 3）不得添加任何抑菌剂； 4）应无毒副作用，不能有产生过敏反应的异性蛋白。,44,二、输液的制备,（二）输液的生产环境要求 一般控制区：输液容器的洗涤和配液，要求在洁净度10000级条件下进行； 关键部位：如配制、过滤、灌封、盖胶塞等关键操作，采用局部层流净化，要求洁净度100级。 洁净级别不同的相邻房间直接的静压差应5.0Pa； 洁净室与室外大气静压差应10P

19、a。,45,（四）输液的配制,必须用新鲜注射用水，原料应选用优质注射用原料；配制方法：1、稀配法：原料质量好，药液浓度不高，配液量不太大；2、浓配法：大量生产时，加热溶解可缩短操作时间，减少污染机会。常使用活性炭：吸附热原、杂质和色素，也可作助滤剂。分次吸附较一次吸附好。,46,（五）输液的过滤,预滤精滤 砂滤棒 微孔滤膜 垂熔玻璃滤棒 （常用0.65um或0.8um） 板框过滤 钛滤棒也可采用加压三级过滤或双层微孔滤膜过滤。,47,（六）输液的灌封,由药液灌注盖胶塞扎铝盖三步连续完成。药液维持50 为好。灌封是制备输液的重要环节，要尽量减少这一环节中的微生物污染。目前药厂生产多采用旋转式自动

20、灌封机、自动翻塞机、自动落盖扎口机 完成整个灌封过程，实现联动化机械化生产。,48,（七）输液的灭菌,注意：输液从配制到灭菌，一般不超过4h，以减少微生物污染的机会。 灭菌过程：热压灭菌，121 ，15min或116 ,40min。塑料袋装输液常采用109 ，45min灭菌，且具有加压装置以免爆破。,49,三、输液的质量检查,（一）可见异物与不溶性微粒检查 由于肉眼只能检出50um以上的粒子，故输液还需进行不溶性微粒检查，检查要求见表10-8。 检查方法：参看中国药典2010年版。（二）热原、无菌检查 必须按中国药典2010年版中该项下的各项规定进行。（三）含量、PH及渗透压 根据品种按中国药

21、典2010年版中该项下的各项规定进行。,50,（四）输液主要存在的主要问题和解决方法：1、可见异物和微粒 2、染菌3、热原反应,三、输液的质量检查,51,第五节 注射用无菌粉末,定义,应用方法,配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。,注射用无菌粉末系指临用前用灭菌注射用水、生理盐水等溶解后注射，也称粉针剂。,一、概述,52,第六节 眼用制剂,定义,分类,眼用液体剂系指眼部疾病的无菌制剂。,滴眼剂洗眼剂眼内注射溶液,吸收途径,两条途径吸收：角膜；结膜。,53,1.pH值(5-9) 2.渗透压3.无菌4.澄明度5.粘度,眼用液体制剂的质量要求,滴眼剂,用于外伤和手术的滴眼剂不能加抑菌剂。,54,

22、眼用液体制剂的附加剂,H值调节剂等渗调节剂 抑菌剂粘度调节剂（如甲基纤维素）稳定剂、增溶剂与助溶剂,用于外伤和手术的滴眼剂不能加抑菌剂。,55,例2：水杨酸毒扁豆碱滴眼剂处方：水杨酸毒扁豆碱 5 g 氯化钠 6.2 g 维生素C 5 g 依地酸钠 1 g 尼泊金乙酯 0.3 g 精制水 加至1000 ml,主药等渗调节剂抗氧剂和PH调节剂金属螯合剂抑菌剂溶剂,56,小结,概述：掌握注射剂/输液剂含义、特点、质量要求热原：掌握性质、除去方法、检查方法注射剂的溶剂：熟悉种类/质量要求、注射用水的制备注射剂的附加剂：熟悉种类/性质/用法注射剂的制备：掌握制备工艺过程及技术关键输液:掌握输液定义/种类/工艺过程/存在问题解决方法。注射用无菌粉末：了解制备工艺眼用制剂：熟悉各滴眼剂的制备工艺和处方,57,第十章 作业,1、说明热原的组成和性质以及消除热原的方法。2、纯化水、注射用水、无菌注射用水有何区别，在注射剂处方中应该用什么水？3、对 VC 注射剂的处方和制法进行注释。4、配制 2% 盐酸普鲁卡因注射液 150ml ，需加多少氯化钠才能成为等渗溶液？5、输液生产中及使用中常出现的问题有哪些？采取哪些措施解决？,