肿瘤部位对mCRC临床治疗决策的影响课件.ppt

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1、聚焦左右：肿瘤部位对mCRC临床治疗决策有何影响？,何为精准医疗?,Francis S. Collins, M.D., Ph.D., and Harold Varmus, M.D.,Similar disease, different mechanism and treatment相同的疾病，不同的机制，不同的治疗,基于每个个体的基因差异而进行的个体化治疗才是有效的，也更有效率，因而称为精准医学,ROS-1,精准治疗时代，同一肿瘤已不能简单地看作同一疾病处理,EGFR,ALK,上段,中段,下段,胃体,远端,全胃,近端,食管鳞癌,胃癌,MET,肺癌,Carethers JM. Gastroent

2、erology. 2011;141(2):411-442.Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.,左右半结肠虽同为结肠但为两个脏器,早在1990年Bufill就提出近端和远端结直肠癌（左右半结直肠癌）是两种截然不同的肿瘤,左右半结直肠癌是否也应为“两脏器疾病”？,Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.,“Differences were noted in the epidemiologic, pathologic, cytogenetic, and molecular f

3、eatures of proximal and distal colorectal cancer.”“近端和远端结直肠癌在流行病学、病理、细胞遗传学及分子特征方面均存在明显的差异。”,Dr. Jose A. Bufill内科肿瘤学专家圣约瑟区域医疗中心癌症遗传学项目主任,如何划分左右半结/直肠癌？,1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;3

4、4(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405. updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠近端2/3左半结直肠癌：横结肠远端1/3、降结肠、乙状结肠、直肠1,2,右半结肠癌：盲肠、升结肠、横结肠左半结直肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠 1-4,右半结肠癌：盲肠、升结肠、肝曲左半结直

5、肠癌：脾曲、降结肠、乙状结肠、直肠5,6,目前左右半结直肠癌尚无绝对统一的分界,左右半结直肠癌是同一疾病的不同表现还是不同的两种疾病？,1. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015;41(3):300-308.2. Price TJ ,et al. Cancer. 2015;121(6):830-8353. Snaebjornsson P, et al. Int J Cancer. 2010;127(11):2645-2653.4. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.,MSI：微卫星不

6、稳定,结直肠癌分子分型（Guinney et al.）,2016 ASCO SEER数据库：左右半结直肠癌的分子分型情况,2016年SEER分析显示：在/期患者中，右半结肠癌的生存期显著低于左半结肠癌，而左半结肠癌与直肠癌预后相似,Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting （abstract 3505),左半mCRC患者的生存显著优于右半mCRC患者， 无论是接受化疗，西妥昔单抗还是贝伐珠单抗治疗,荟萃分析结果进一步证实：左半mCRC患者的生存显著优于右半mCRC患者,Arnold D. Presented at 2016

7、ESMO.,肿瘤部位影响治疗决策？,临床适合,肿瘤缩小,疾病控制,治疗目标,患者的临床分类,以肿瘤缩小为治疗目标的患者，肿瘤部位是否影响治疗决策？,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,转化成可切除或可接受局部治疗,延长生存,ORR,无论晚期左

8、半或右半直结肠癌，西妥昔单抗联合化疗有较高的ORR，缩瘤效果显著,1. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 2. Modest DP, et al. Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218. 3. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. Epub ahead of print 4. FIRE-3 Presented at 2016 ESMO meeting.5. von Einem JC, et al. J Cancer Res Clin

9、Oncol. 2014;140(9):1607-1614. 6. Sunakawa Y, et al. 2016 ASCO GI Abstract 613. 7. Peeters, et al. 2016 ESMO,缓解率（ORR）,缓解率（ORR）,化疗1,FuFIRI/mIROX2,贝伐珠单抗+化疗3,贝伐珠单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5,西妥昔单抗+SOX6,西妥昔单抗+化疗3,西妥昔单抗+FOLFOX6,西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6,西妥昔单抗+FOlFIRI7,ITT,ITT,KRAS WT,RAS WT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS

10、 WT,KRAS WT,KRAS WT,RAS WT,化疗1,FOLFIRI7,贝伐珠单抗+化疗3,贝伐珠单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+化疗3,西妥昔单抗+CAPIRI/CAPOX5,西妥昔单抗+FOlFIRI4,西妥昔单抗+FOLFOX6,西妥昔单抗+FOLFOX/SOX6,西妥昔单抗+SOX6,ITT,RAS WT,KRAS WT,RAS WT,ITT,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,RAS WT,KRAS WT,单独化疗,贝伐珠单抗+化疗,西妥昔单抗+化疗,RAS WT,FOLFIRI7,ITT,西妥昔单抗+化疗1,FuFIRI/mIROX2,ITT,西妥昔单抗+化

11、疗1,KRAS WT,西妥昔单抗+FOlFIRI4,RAS WT,西妥昔单抗+FOlFIRI7,RAS WT,荟萃分析进一步证实：抗EGFR单抗联合化疗，均可为左半，右半患者带来显著的缩瘤效果,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,Favours CT (BEV),西妥昔单抗手术相关的安全性较好，贝伐珠单抗增加胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症及出血风险,1. Pinto C, et al. Oncologist.2011;16(2):228-238. 2. Ye LC, et al. J Clin Oncol.2013;31(16):1931-19383. Nas

12、ti G, et al. CancerChemother Pharmacol.2010;66(2):209-218. 4. Pessaux P, et al. World J Surg. 2010;34(11):2765-2772.5. Hurwitz H, et al. N Engl J Med.2004;350(23):2335-2342. 6. Ranpura V, et al. JAMA. 2011;305(5):487-494.7. Hapani S,Chu D,Wu S. Lancet Oncol.2009;10(6):559-568. 8. Hang XF, et al. Eur

13、 J Clin Pharmacol.2011;67(6):613-623.9. Eveno C, et al. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1792-800. 10.贝伐珠单抗注射液说明书.核准日期：2010年02月26日. 修改日期: 2015年11月25日.,最常见的毒性反应是皮肤反应，见于60%-80%的患者，程度通常是轻至中度（80%）1,2，且皮疹与疗效呈正相关2目前没有发现西妥昔单抗影响创面愈合、肝脏再生或增加肝脏毒性的证据2,3西妥昔单抗不增加术后并发症发生率4,显著增加3/4级不良事件发生率及致死性不良事件发生风险5,6显著增加胃肠道穿孔风险，显著增加

14、3级出血风险7,8显著增加术后并发症发生率，且明显延迟伤口愈合9贝伐珠单抗说明书中就“胃肠道穿孔、手术和伤口愈合并发症、出血”增加了黑框警示10,贝伐珠单抗,西妥昔单抗,临床适合,肿瘤缩小,疾病控制,治疗目标,2015 ESMO指南:,临床分类,分子标志物,BRAF mt,RAS mt,RAS wt,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体?,两药/三药化疗 + 贝伐珠单抗,两药化疗+抗EGFR单抗,对以肿瘤缩小为治疗目标者，RAS野生型患者无论肿瘤部位，可首选CT+西妥昔单抗,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CR

15、C 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf.,临床适合,肿瘤缩小,疾病控制,治疗目标,患者的临床分类,以疾病控制为治疗目标的患者，肿瘤部位是否影响治疗决策？,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at

16、http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,转化成可切除或可接受局部治疗,延长生存,OS,80405&FIRE-3最新数据证实：左半mCRC是西妥昔单抗的预测因子,*已对生物制剂、化疗方案、既往辅助治疗、既往放疗、年龄、性别进行校正,1. FIRE-3 Presented at 2016 ESMO meeting. 2. CALGB 80405 Presented at 2016 ESMO meeting.,多项研究证实：西妥昔单抗能为左半(K)RA

17、S野生型mCRC患者带来大于3年的总生存期,1. Loupakis F, et al. J Natl Cancer Inst. 2015 Feb 24;107(3). 2. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 3. Internal data ,used internal only. 4. Lu HJ, et al. Asia Pac J Clin Oncol. 2016 Mar 3. doi: 10.1111/ajco.12469. Epub ahead of print5. FIRE-3 Presented at 2014 A

18、SCO meeting. 6. CALGB 80405 Presented at 2016 ESMO meeting.7. Sunakawa Y, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 613). 8. Houts AC, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 550).,中位OS（月）,AVF2107g,回顾性研究,CRYSTAL,NO16966,AVF2107g,NO16966,病例对照研究,FIRE-3,CALGB 80405,真实世界研究,病例对照研究,JACCRO CC 05/

19、06,CALGB80405,FIRE-3,真实世界研究,JACCRO CC 05/06,研究：,ITT1,ITT2,RAS wt3,ITT1,ITT1,ITT1,KRAS wt4,RAS wt5,RAS wt6,KRAS wt8,KRAS wt4,KRAS wt7,RAS wt5,RAS wt6,KRAS wt8,KRAS wt7,人群：,单独化疗,贝伐珠单抗+化疗,西妥昔单抗+化疗,相比化疗约有16-17个月OS获益,相比贝伐珠单抗约有6-10个月OS获益,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,荟萃分析进一步证实：化疗+抗EGFR单抗为左半患者带来更长的OS,右

20、半晚期结肠癌预后较差独特的分子生物学特征是根本原因,Adapted from Sadanandam A, et al. Nat Med 2013;19:619-625,1. Bettington M, et al. Histopathology. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.,结直肠癌,高度突变和MSI,甲基化(CIMP),BRAF突变(BRAF样),锯

21、齿状通路,炎症/CIMP-H样亚型,MAPK级联通路激活,染色体不稳定(CIN),HER1和HER2 扩增EGF信号传导,Wnt信号传导,隐窝样和混合亚型发生率低,预后差,预后好,右半,左半,荟萃分析证实：抗EGFR单抗联合化疗，与化疗贝伐相比，可为右半肿瘤患者带来更好的缩瘤效果,Arnold D. Presented at 2016 ESMO.,Favours CT (BEV),与单独化疗相比，靶向药物联合化疗右半患者OS获益似乎有限,1.He WZ, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 683) 2. Loupakis F, et a

22、l. J Natl Cancer Inst. 2015 Feb 24;107(3).3.Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393. 4. CRYSTAL presented at ESMO 2016.,中位OS（月）,n=2062NA,n=3001P=0.556,n=3332NA,n=943P=0.553,n=844P=0.759,贝伐珠单抗 vs. 化疗（右半结肠癌）,西妥昔单抗 vs. 化疗（右半结肠癌）,注：除CRYSTAL研究中为RAS wt人群外，其余研究中均为ITT人群。,单独化疗,贝伐珠单抗+化疗,西妥昔单抗+化疗,低强度,

23、高强度,氟尿嘧啶类药物 + 贝伐珠单抗双药化疗 + 贝伐珠单抗双药化疗 + 西妥昔单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+ 贝伐珠单抗三药化疗（FOLFOXIRI）+ 西妥昔单抗？,是否预后差的患者都应该把握一线的机会，给予最强的治疗方案？,TRIBE研究提示：右半结肠癌患者接受三药化疗联合靶向治疗可能获益更多,Loupakis F, et al. N Engl J Med. 2014;371(17):1609-1618.,支持贝伐珠单抗+ FOLFOXIRI,支持贝伐珠单抗+ FOLFIRI,PFS,西妥昔单抗 + mFOLFOXIRI* 治疗RAS/BRAF wt患者的II期临床,2016 E

24、SMOMACBETH:,1. Cremolini C, et al. ESMO 2016 (462P);2. Erbitux SmPC June/2014.,Previously untreated RAS/BRAF wt mCRC(n=136),Cetuximab +mFOLFOXIRI 8 cycles,Cetuximab until PD,Cetuximab +mFOLFOXIRI 8 cycles,Bevacizumabuntil PD,R,Primary endpoint: 10-month PFS rate,DCR, disease control rate.*Compared w

25、ith standard FOLFOXIRI, mFOLFOXIRI includes a reduced dose of irinotecan (130 vs 165mg/m2) and 5-FU (2400 vs 3200mg/m2).1,2KRAS/NRAS exon 2 (codons 12 and 13) and 3 (codon 61).This study used a cetuximab dose of 500mg/m2, which is higher than the approved initial dose (400 mg/m2).3,ORR :72%,PFS:,201

26、6 ESMO：左右半IV期结肠癌-部位会改变你的治疗吗？,Tabernero 2016 ESMO,新循证医学证据指导下的初始治疗决策体系：综合考虑治疗目标，分子分型和肿瘤部位，选择最佳的治疗策略,患者的临床分类,适合,治疗目标,不适合 (但也许能从治疗中获益),不适合,NED,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双药化疗 +西妥昔单抗,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体?,两药/三药化疗 +贝伐珠单抗,化疗 靶向治疗,CT +贝伐珠单抗,RAS wt,RA

27、S mt,左半,右半,左半,右半,双药化疗 +西妥昔单抗,化疗 靶向治疗,左半/右半,adapted from Van Cutsem et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016;,缩瘤：高ORR,延长OS：3年,3药？,3药？,总 结,肿瘤部位是mCRC患者的预后因素，是影响个体化治疗决策的因素之一；,RAS野生型左半mCRC患者接受西妥昔单抗联合化疗可带来更好的缩瘤；更长的OS3年，左半患者不论缩小肿瘤还是延长生存，均应首选西妥昔单抗联合化疗；,右半结肠患者预后较差，有效治疗方案仍需进一步研究，西妥昔单抗联合化疗可为右半患者带来更好的缩瘤效果，以缩瘤为目的的RAS野生型患者，可以选择西妥昔单抗联合化疗；,左右半mCRC在胚胎期源，组织学类型，临床表现，分子分型等方面存在明显差异；在制定治疗决策时应予充分考虑；,