第五章消化系统药物课件.ppt

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1、1,第五章 消化系统药物,Digestive System Agents,2,人体消化系统及其用药,抗溃疡药助消化药止吐药催吐药,3,第一节 抗溃疡药,Anti-ulcer Agents,4,各期胃溃疡的形态特征,皮肤或粘膜坏死脱落后形成的组织缺损,5,pH2,pH7,HCO-3,粘液,粘液碳酸氢盐屏障,保护胃粘膜免受盐酸和胃蛋白酶的损伤,6,各类抗胃溃疡药物,一抗酸药,7,各类抗胃溃疡药物,二抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2 受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂,8,胃酸分泌示意,9,各类抗胃溃疡药物,三粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝,10,各类抗胃溃疡药物,四抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几

2、乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡,11,电镜下杆状幽门螺杆菌,12,抗微生物药物,13,2005诺奖-马歇尔和沃伦,14,一、H2受体拮抗剂,H2-Receptor Antagonist,15,一，西咪替丁 Cimetidine,甲氰咪呱泰胃美 Tagament,16,1，发现,组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节,17,抗组胺药物,有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用,18,H1和H2受体,人们猜想：存在组胺受

3、体的两个亚型 H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关,19,组胺的结构改造,从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用,假想的H2受体拮抗剂,21,发现微弱作用的拮抗剂,四年研究200多个组胺衍生物 发现N 胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想,22,第一个H2受体拮抗剂,侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲 拮抗作用较N 胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效,23,动态构效分析方法,24,研究方向,假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量,25,得到甲硫咪脲,侧

4、链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链 环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加,26,甲硫咪脲证实了设想,生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性都达到临床试验的要求,27,甲硫咪脲被枪毙,在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止,28,得到西咪替丁,用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求,29,西咪替丁上市,第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市,30,西咪替丁的发

5、现历程,31,西咪替丁在治疗上的成功,改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法。 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命。,胃溃疡的手术治疗,32,西咪替丁在商业上的成功,上市时20美元100粒。药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物。,1988年的诺贝尔生理医学奖,33,2，理化性质,碱性水解性,34,水解产物,氨甲酰胍,胍,35,3，体内代谢,口服吸收良好 生物利用度为静脉注射量的 70% 药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%,36,4，临床作用,治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发 对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效 中断用药后复发率高，需维持治疗 可用于增强

6、免疫功能,37,副作用,与雌激素受体有亲和作用 长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用 停药后可消失,38,二，雷尼替丁 Ranitidine,第二个上市的H2受体拮抗剂,39,作用,用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高 速效和长效,40,雷尼替丁的副作用,较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用 与其它药物的相互作用也较小,41,三，其它H2受体拮抗剂,42,H2受体拮抗剂的构效关系,43,罗沙替丁,44,二、质子泵抑制剂,Proton Pump Inhibitor,45,质子泵抑制剂的作用特点,1、作用面广2、作用最

7、强3、作用专一，选择性高，副作用较小,46,一，奥美拉唑,47,1，奥美拉唑的发现,早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物中,利多卡因,替莫拉唑,48,2，奥美拉唑的理化性质,弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸 不稳定 应低温避光保存,弱酸性,弱碱性,49,3，作用机制,次磺酰胺的前药(prodrug),50,作用机制,药物与质子泵以共价键结合,51,4，临床作用,治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等 较西咪替丁强 5-8倍 对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效 对卓、艾二氏综合症患者有效,52,特点,比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少 自1997年，销售

8、额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位,53,5，其它质子泵抑制剂,吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。,兰索拉唑,泮妥拉唑,雷贝拉唑,54,亚砜化合物的光学活性,硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性,55,6，质子泵抑制剂的缺陷,不宜长期连续使用 长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制 导致高胃泌素血症 可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌 希望得到可逆的质子泵抑制剂 非共价件键的结合,56,研究中的可逆的质子泵抑制剂,57,第二节止吐药,Antiemtic,58,一，呕吐及止吐药的分类,人体的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸

9、碱平衡失调，营养障碍 发生食管贲门粘膜裂伤等并发症,59,呕吐反射环,多种神经递质影响,60,止吐药,组胺受体拮抗剂乙酰胆碱受体拮抗剂多巴胺受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂,61,二，昂丹司琼,*,咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报,62,1，发现,在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表。九十年代初上市。具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂。,63,早年的研究,七十年代初，无意发现高剂量的Metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴

10、胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制,64,5-HT3受体,5-羟基色胺（5-HT）具有多种生理功能 神经递质自身活性物质 3个亚型 选择性激动剂和拮抗剂的不同受体-配基亲和力受体的化学结构细胞内转导机制,65,先导化合物,以5-HT，和Metoclopramine为先导 吲哚环结构苯甲酰胺类,66,苯甲酰胺类化合物,改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基,在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine,67,咔唑酮的母核,吲哚并环己酮 选择咔唑酮曼尼希碱为先导 六十年代末发表 抗精神病作用的研究的初步工作 成熟

11、的合成方法,68,2，药理作用及应用,强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素1,2、1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小,69,癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射 Ondansetron可有效地对抗该过程 治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐,70,3，基本药效结构,与芳环（吲哚）共平面的羰基碱性中心,71,验证,较强的拮抗5-HT3受体的作用支持模型

12、,72,第三节促动力药,Prokinetics,73,一，简介,促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大多是常见病,74,二，第一代促动力药,甲氧氯普胺,75,临床应用,中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效大剂量时用作止吐药 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用,76,不良反应,本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状） 常见嗜睡和倦怠,77,三，第

13、二代促动力药,多潘立酮,78,作用特点,较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂 可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空也能增强食道的蠕动和食道下端扩约肌的张力 对小肠和结肠平滑肌无明显作用治疗适应证与Metoclopramine相似 用于促进胃动力及止吐，对反流病效果亦不佳,79,四，第三代促动力药,西沙必利,80,光学活性,2个手性碳原子有四个光学异构体药用其顺式的两个外消旋体,81,吸收与代谢,在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化,82,作用机制,不通过作用于目前人们熟知的受体作用，如乙酰胆碱受体，多巴胺D2受体 ，肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2

14、受体，阿片受体等。新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-HT4受体而起作用。,83,作用特点,Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管及胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。,84,合成,85,辉煌的记录,作为促动力药，西沙比利取得很大的成功。到1995年，该品已载入英国药典和欧洲药典。在世界上主要的国家都已上市。在1997年，该品在世界最畅销的500 名处方药中，排名25位，销售额为10.4亿美元。,86,不良反应监测,在该品上市后的不良

15、反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常 至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡,87,新的“必利”促动力药,Itopride在30倍西沙比利剂量不导致QT间期延长和室性心律失常，代谢不依赖P450Mosapride不导致尖端扭转性室性行动过速,依托必利,莫沙必利,88,第四节肝胆疾病辅助治疗药物,Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases,89,病毒性肝炎,病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治

16、疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生,90,“保肝药物”,临床上使用的肝病辅助治疗药物，即俗称的“保肝药物”，可用作对症治疗。 属于维生素或肝脏代谢中所需的物质。 尚无确定的药理试验依据和严格的双盲法对照的临床研究结论,91,联苯双酯,Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物,92,发现,现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物,工程院士,93,寻找五味子的有效成分,五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分。均为木脂素类似物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08%。,94,95,作用特点,适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者使血清丙氨酸氨基酶升高有增强肝脏的解毒功能和肝保护作用疗效明显，无明显的副反应远期疗效不巩固停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升但继续服药仍有效,96,同类药物,双环醇,我国人工合成抗肝炎新药“双环醇” ,一种结构新颖的国家级类抗肝炎新药-双环醇。经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。,97,主要学习内容,重点药物西咪替丁、奥美拉唑、昂丹司琼H2受体拮抗剂质子泵抑制剂合理药物设计抗溃疡药物的类别,98,谢 谢！,