第二章临床药代动力学课件.ppt

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1、,第二章 临床药代动力学(Clinical Pharmacokinetics),临床药物代谢动力学(pharmacokinetics)是以动力学原理与数学模型，定量研究人体内药物量（浓度）随时间变化的规律。即研究某一时间人体内药物的存在位置、数量（浓度）。,第一节 概 述,临床应用：根据测定出的药动学参数设计与调整给药方案（给药剂量、给药速度、间隔时间）；生物等效性与生物利用度；疾病及特殊人群对药物体内的过程的影响；药物相互作用；,第二节 药物的体内过程及其影响因素,肝脏等,肾脏等,血液循环结合型 游离型,用药部位,吸收,组织,分布,排泄,代谢,一、吸 收,概念：药物由给药部位进入血液循环的过

2、程称为吸收。影响药物吸收的因素：药物的理化性质给药途径剂型吸收部位的血流量,（一）药物的理化性质,除血管内给药外，大多数药物经被动转运跨膜吸收。影响跨膜转运的因素：1、脂溶性 脂溶性药物易吸收。2、解离度 非解离药物易吸收。（酸性药物中毒时，用碳酸氢钠洗胃，苯巴比妥）3、分子量 分子量小的易吸收。,（二）给药途径,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 气雾腹腔注射吸入舌下 肌注皮下注射口服直肠皮肤,吸收途径,消化道内吸收,非消化道内吸收,口服给药舌下给药直肠给药,皮肤黏膜肌注或皮下鼻黏膜、支气管、肺泡,1、口服给药,吸收部位在胃肠道，影响药物吸收的因素：1）药物方面：1、药物的理化

3、性质 脂溶性、解离度、分子量2、剂型 吸收速度：颗粒剂胶囊剂片剂3、药物相互作用 口服氢氧化铝凝胶，使地美环素的吸收减少。,2）机体方面：1.胃肠道pH值 （影响解离度） 弱酸性药物在胃易吸收，弱碱性药物在小肠易吸收2.胃排空速率 和肠蠕动 胃排空或肠蠕动快时药物吸收减少3.胃内容物 一般情况，胃肠中的食物可减少药物的吸收4.首关效应： 口服时药物通过胃肠吸收进入门静脉，入肝后某些药物大部分被肝脏代谢，使进入体循环的药量减少。 如硝酸甘油，首过灭活约95%。,2、舌下给药,优点：舌下血流丰富、吸收快；可经舌下静脉直接进入体循环，避免首关效应。缺点：吸收面积小，给药量有限；硝酸酯类药物,3、直肠

4、给药,优点：防止药物对上消化道的刺激性；部分药物可避开肝脏的首关效应（通过肛管、直肠下静脉吸收进入直肠下静脉）但药物如进入直肠上静脉则进入门静脉而不能避开首关效应。（直肠栓剂正确的给药应塞入肛门2厘米左右）缺点：吸收面积小、肠腔液体少、PH8.0左右；,二、分 布,药物吸收进入血液循环后，到达各脏器和组织的转运的过程称为分布。药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性有关。如大环内酯类很难透过血脑屏障，不能治疗中枢神经系统感染；氨基糖苷类浓集于肾小管，是造成肾毒性的原因之一。,影响药物分布的因素：1、血浆蛋白结合率2、细胞膜屏障（血脑屏障、胎盘屏障）3、器官血流量与膜的通透性4、体液的PH和药

5、物解离度,1.血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率。 酸性药物主要与白蛋白结合； 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合； 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合,游离型药物,结合型药物,可逆平衡,有药理活性,无药理活性,结合型药物的特点：1、无药理活性；2、不能通过血脑屏障；3、不能被肝代谢；4、不能被肾排泄；5、药物之间可竞争血浆蛋白结合位点，结合力强的药物可置换出结合力弱的药物。,注意：对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离

6、浓度显著增加，产生毒性反应。（华法林99%+保泰松98%，导致出血）当血浆蛋白过少（如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症）时，可与药物结合的血浆蛋白下降，容易发生中毒。,结合率大于0.9，表示高度结合；结合率低于0.2，则药物与血浆蛋白结合低。,对血浆蛋白结合率高、分布容积小、消除慢或治疗指数低的药物，在临床应注意进行调整剂量,华法林、甲苯磺丁脲、阿司匹林、吲哚美辛、甲氨蝶呤、保泰松、硫喷妥钠等,2细胞膜屏障,血脑屏障：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。,血脑屏障,水溶性药物,大分子药物,解离型药物,脂溶性药物,小分子药物,非解离型药物,药物转运一般

7、以被动扩散为主通透性主要取决于药物脂溶性和解离度下列情况血脑屏障通透性可以增加： 急性高血压、静脉注射高渗溶液、炎症颅内感染应选择脂溶性高的药物：三代头孢、磺胺嘧啶,胎盘屏障,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为胎盘屏障（Placental barriers ）孕妇服药应非常慎重,3、器官血流量与膜的通透性 肝、脑、肾、肺等高血流量器官，药物分布快而且含量较多 皮肤、肌肉、关节腔、前列腺等低血流量器官，药物分布慢且含量较少 细胞膜对药物的通透性也影响药物的分布，一般认为分子量200800之间的药物容易透过血管微孔。,三、代谢,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化。也可称为生物转化。药物被代谢

8、后：多数可能转化为无活性物质；也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性的代谢物（环磷酰胺）；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质； 代谢过程并不等于解毒过程,（一）药物代谢的方式,分2个时相进行：相反应：包括氧化、还原或水解，主要由肝微粒体混合功能氧化酶(细胞色素P450)以及存在于细胞浆、线粒体、血浆、肠道菌丛中的非微粒体酶催化。相反应：为结合反应，药物分子中暴露的极性基团与体内的葡萄糖醛酸、乙酰基、甘氨酸、硫酸等结合，生成易溶于水的代谢物，以利迅速排除体外。,(二)代谢的部位及其催化酶代谢的部位:生物转化的主要部位在肝脏；肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、卵巢等也能

9、代谢某些药物；催化酶分两类：专一性酶：胆碱酯酶、单胺氧化酶非专一性酶：肝微粒体酶（肝药酶）,肝微粒体酶（肝药酶） 即肝脏微粒体细胞色素P450酶系统（cytochromeP450,CYP），一种混合功能氧化酶系统，能促进数百种药物的转化，人体已分离出七十余种CYP。,(三)代谢的影响因素1、遗传因素2、环境因素3、生理因素4、病理因素,1、遗传因素 不同种族、不同个体间由于遗传因素的因素的影响，同一药物的代谢存在极为显著的差异 如：异烟肼进入体内需经过乙酰化后被代谢，根据乙酰化的速度，可以分为快、慢两种。 白种人为慢灭活者，因药物蓄积可能导致周围神经炎； 黄种人为快灭活者，容易发生药物性肝损害

10、。,2、环境因素 环境中存在的化学物质可以使药酶活性增强或减弱，改变生物转化速度，进而影响药物作用的强度与持续时间。 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂,酶诱导剂：某些化学物质能提高肝微粒体酶的活性，从而提高生物转化的速率。如巴比妥类、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低；加速另一种药物代谢而使其药效降低；癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病（促进维生素D代谢）。利福平使服用口服避孕药的人避孕失败。,酶抑制剂：某些化学物质能抑制肝微粒体酶的活性，从而减慢生物转化的速率。如氯霉素、西咪替丁、异烟肼和保泰松等使另一种药物代谢减慢，从而导致其作用加强

11、或延长。环丙沙星与茶碱合用导致茶碱中毒。氯霉素与降糖药合用发生低血糖休克。,3、生理因素胎儿和新生儿肝药酶发育不成熟、活性低（灰婴综合征）老年人肝药酶活性降低，70岁老年人的血药浓度可4倍于40岁者。4、病理因素肝炎患者肝药酶活性降低，肝炎患者对乙酰氨基酚的半衰期比正常患者延长33%。,四、排 泄,定义：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、胆汁、肺、唾 液、乳腺、汗腺排泄。,肾排泄的三种方式：(1)肾小球滤过：(2)肾小管分泌：(3)肾小管的重吸收：,（一）肾排泄,(1)肾小球滤过：除了与血浆蛋白结合的药物外，游离药物及药物的代谢物均通过肾小球滤过进入

12、肾小管。影响因素：与血浆蛋白结合的药物分子量大，难以通过；肾小球滤过率降低（如肾病、新生儿、老年人）；,(2)肾小管分泌：两个主动转运系统： 有机酸分泌系统、有机碱分泌系统参与肾小管分泌药物的载体： 酸性药物载体、 碱性药物载体两种酸性药物或两种碱性药物并用时，可相互竞争载体，出现竞争抑制，使其中一种药物由肾小管分泌明显减少。 例如：丙磺舒-青霉素 呋喃苯胺酸、依他尼酸-尿酸 阿司匹林-甲氨蝶呤,(3)肾小管的重吸收：重吸收主要是简单扩散，脂溶性高、非解离的药物才容易穿过肾小管被重吸收。酸性药物在酸性环境中不易解离，易被重吸收；（苯巴比妥中毒解救）碱性药物在碱性环境中不易解离，易被重吸收。,某些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，也可自胆汁排泄；胆汁排泄率高的抗菌药物，其胆汁浓度可达血药浓度数倍，可用于胆道感染。如大环内酯类、头孢他啶、头孢哌酮等；,（二）胆汁排泄,肝肠循环（hepatoenteral circulation） 有的药物经肠黏膜上皮细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程称为肝肠循环 肝肠循环能延迟药物的排泄，使药物作用时间延长，阻断此过程可促进药物排泄。 洋地黄毒苷,