第二十八章 血液及造血药课件.ppt

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1、第二十八章,作用于血液及 造血系统的药物,一、影响凝血过程的药物 抗凝血药 1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类 2.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 3.抗血小板药：阿司匹林等 促凝血药：维生素K等二、抗贫血药三、血容量扩充剂,分 类,抗凝血药是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。,第一节 抗凝血药 (anticoagulants),血液凝固过程 血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。 参与的凝血因子包括:以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶(K

2、a)、高分子激肽原(HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。,Blood Vessel Injury,IX,IXa,XI,XIa,X,Xa,XII,XIIa,Tissue Injury,Tissue Factor,TPL,VIIa,VII,a,Fibrinogen,Fribrin monomer,Fibrin polymer,XIII,内源性凝血系统,外源性凝血系统,Factors affectedBy Heparin,Vit. K dependent FactorsAffected by Oral Anticoagulants,第一步：凝血酶原激活物的形成,第二步：凝血酶的形成,第三步：纤

3、维蛋白原转化为纤维蛋白,抗凝血过程药分类,一、凝血酶抑制药 1.主要依赖AT的凝血酶抑制药：肝素 2.主要依赖肝素辅因子（HC）的凝血酶抑制药：硫酸皮肤素二、维生素K拮抗药 香豆素类：华法林三、体外抗凝血药：枸橼酸钠,D葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列直链粘多糖分子量为530 kDa，平均12 kDa药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取,肝素(heparin),【化学结构与来源】,抗凝血药,【基本结构】,抗凝血药-肝素,特点：1.体内、体外均有强大抗凝作用。 2.口服生物利用度极低，故不做口服用药，常静脉给药。,【药理作用】,抗凝血药-肝素,1.抗凝血作用,AT 是凝血酶及因子、等含丝氨酸的蛋

4、白酶的抑制剂；与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT 凝血酶复合物而使酶灭活。,肝素的抗凝作用主要依赖抗凝血酶III,【抗凝机制】,与AT结合，增强AT与凝血酶的亲和力。,抗凝血药-肝素,示意图,2.其他：,抗动脉粥样硬化作用抗炎作用抗血管内膜增生抑制血小板聚集,1.血栓栓塞性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。2.弥漫性血管内凝血（DIC） DIC早期应用肝素能防止纤维蛋白原和凝血因子的耗竭，作为急救措施。,抗凝血药-肝素,肝素的临床应用,3.防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成4.体外抗凝

5、心导管检查、体外循环、血液透析等抗凝；输血时预防血液凝固及血库保存鲜血等体外抗凝；,抗凝血药-肝素,1.用药过量可发生自发性出血 用药过程中应定时测凝血时间、部分凝血活酶间，调整剂量和给药间隔时间，一旦发生出血 ，并注射鱼精蛋白 。2.血小板减少症 肝素引起一过性的血小板聚集所致3.其它：长期使用可发生暂时性秃发；孕妇发生早产、死胎；长期应用引发骨质疏松和自发性骨折；也可引起过敏反应。,抗凝血药-肝素,肝素的不良反应,立即停药,从雄性鱼类的生殖细胞内提出的，呈强碱性，在体内能与带强酸性的肝素结合，使其失去抗凝能力。1mg鱼精蛋白可中和100u肝素，一般用其1%溶液，每次剂量不超过50mg，缓慢

6、静滴。,抗凝血药,鱼精蛋白(protamin),抗凝特点：1.选择性抗Xa作用强。(LMWH分子链较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物) 2.在体内不易清除，抗Xa活性的作用时间长。生物利用度高，半衰期长。3.对血小板功能影响小，不易引起血小板减少。,抗凝血药,低分子量肝素(low molacular weight heparin,LMWH),与肝素的比较,在临床应用中的特点：,1.抗凝剂量易掌握，个体差异小；2.一般不需实验室检测抗凝活性；3.毒性小，安全；4.作用时间长，皮下注射只需每日一次；5.可用于门诊患者。,低分子量肝素,第一个上市的LMWH，抗凝血因子Xa 活性/抗凝血活性

7、比值为4，具有强大而持久的抗血栓形成作用，故较少发生出血。主要用于深部静脉血栓，外科手术和整形外科后静脉血栓的防治。,依诺肝素 (enoxaparin),低分子量肝素,是一类口服抗凝药，主要有双香豆素(dicoumarol)、华法林(warfarin)、醋硝香豆素(acenocoumarol,新抗凝)。,抗凝血药,香豆素类(Coumarin),化学结构,香豆素类,和维生素K竞争性结合与肝脏有关的酶蛋白，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，影响含有谷氨酸残基的凝血因子、的羧化，使它们无活性，从而影响凝血。,药理作用,特点,1.体内抗凝，体外无效。2.起效缓慢、持久，静注给药也不能加速其作用。,机

8、制,香豆素类,对已形成的上述因子无抑制作用,作用机制 ,凝血因子前体,凝血因子,氢醌型 Vitamin K,环氧化型 Vitamin K,NADH,NAD,香豆素类,香豆素类,防治血栓栓塞性疾病：心房颤动和心瓣膜病所致血栓栓塞。也用于风湿性心脏病、髋关节固定术、人工置换心脏瓣膜等手术后防止静脉血栓发生。,香豆素类,临床应用,防治血栓栓塞性疾病,优点,口服有效，价格低廉，作用时间较长。,缺点,奏效慢，难应急需，作用时间过于持久，不易控制，故在治疗开始1-2日内常与肝素合并应用。,不良反应,用大剂量维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以迅速控制出血情况。,用药期间应将凝血酶原时间（PT）维持在18

9、 24秒。,香豆素类,出血,其他：,胃肠反应、过敏、皮肤坏死、肝毒性、畸胎等。,立即停药,药物相互作用,香豆素类,肝素和香豆素类药物比较,相同：临床应用、不良反应 不同：,作用机制 作用部位 起效快慢 给药方式 维持时间 解救方式,香豆素类,肝素和香豆素类药物比较的不同点,一、纤维蛋白溶解药 使纤溶酶原从Arg560-Val561之间断裂成纤溶酶而促进纤溶，溶解血栓，也称溶栓药(thrombo1ytic drugs)，用于治疗急性血栓栓塞性疾病。,第二节 纤维蛋白溶解药与 纤维蛋白溶解抑制药,纤溶酶原,纤溶酶,t-PA,纤维蛋白,纤维蛋白溶解药作用机制,纤维蛋白溶解药,由-溶血性链球菌培养液提

10、出的一种蛋白质，不能直接激活纤溶酶原。渗透到血栓内部与谷-纤溶酶原以1：1结合，形成SK-纤溶酶原复合物，促使游离的纤溶酶原转变成纤溶酶，溶解纤维蛋白。,第一代溶栓药,纤维蛋白溶解药,链激酶 (streptokinase,SK),1.主要用于治疗血栓栓塞性疾病：深静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效2.急性心肌梗塞：静脉或冠脉内注射可使面积缩小，梗塞血管重建血流。,链激酶,临床应用,须早期用药，血栓形成不超过6小时疗效最佳。,不良反应,1.出血: 用抗纤溶药对抗，必要时输全血或纤维蛋白原。2.过敏反应：少数人用药后发热、寒战、头痛。Bp突然下降。,链激酶,尿激酶（urokinase，UK）,

11、作用：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶，发挥溶栓作用。应用：同SK，用于脑栓塞疗效明显。不良反应及禁忌症：同SK出血:治疗同SK无抗原性，不引起过敏反应。,纤维蛋白溶解药,对纤维蛋白无特异性，在溶解血栓纤维蛋白时也把血中的纤维蛋白原同时溶解，而导致严重出血。,纤维蛋白溶解药,第一代溶栓药缺点：,第二代溶栓药：,对纤维蛋白有一定程度的特异性，较少引起出血，但仍应谨慎。常用的有：阿尼普酶（茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活复活物 APSAC）、组织纤溶酶原激活因子（t-PA）、重组葡激酶、阿替普酶、西替普酶、那替普酶等。 临床主要用于急性心肌梗死，脑血栓等血栓性疾病。,纤维蛋白溶解药,组织纤溶酶原

12、激活因子 (tissue-type plasminogen activator，t-PA),药理作用与临床应用：直接激活纤溶酶原，使纤溶酶原变成纤溶酶;t-PA对循环血液中纤溶酶原作用很弱，对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用则强数百倍，所以对血栓部位有一定选择性。急性心肌梗塞、肺栓塞,纤维蛋白溶解药,单链尿激酶型纤溶酶原激活物（scu-PA） 溶栓效果好，半衰期长，不良反应少。,纤维蛋白溶解药,第三代溶栓药：,纤溶系统： 纤溶酶原,纤溶酶原激活物,纤溶酶,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物（FDP）,氨甲苯酸（para-aminomethyl benzoic acid，PAMB）氨甲环酸（tranxami

13、c acid，AMCHA）,二、纤维蛋白溶解抑制药,竞争性地阻抑纤溶酶原与纤维蛋白结合，并抑制其转变为纤溶酶，保护纤维蛋白不被降解，产生止血作用。,结合的关键部位是：纤维蛋白的赖氨酸残基。 此类药物的化学结构与赖氨酸相似，故可竞争性的阻抑纤溶酶原与纤维蛋白的结合，使之不能转变为纤溶酶。,氨甲苯酸、氨甲环酸,药理作用,纤溶亢进所致出血：如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。,氨甲苯酸、氨甲环酸,临床应用,第三节 抗血小板药 (antiplatelet drugs),血小板是参与凝血过程和血栓形成过程的重要细胞之一，在动脉血栓的形成过程中，血小板聚集是起始或触发步骤，这种黏附和聚

14、集启动了血小板的分泌和释放过程，进而纤维蛋白形成稳固的血栓。,抗血小板药,抗血小板药分类,一、抑制血小板代谢的药物:,二、阻碍ADP介导的血小板活化的药物：,三、凝血酶抑制药：,1.环氧化酶抑制药：阿司匹林2.TXA2合成酶抑制药和TXA2受体阻断药：利多格雷3.磷酸二酯酶抑制药：双嘧达莫,抗血小板药,噻氯匹定,阿昔单抗,四、血小板GPb/a受体阻断药：,阿加曲斑、水蛭素,AA,PGG2,PGH2,血小板,TXA2,PGI2,血管内皮,血小板聚集,阿司匹林,阿司匹林(Aspirin),抗血小板药,常用小剂量（4080mg）的阿司匹林防治心肌梗死、脑梗死、深静脉血栓形成、肺梗死等。,阿司匹林的临

15、床应用,抗血小板药,溶栓疗法的辅助用药,促凝血因子活性的凝血药:维生素K凝血因子制剂:凝血酶原复合物,分类：,第四节 促凝血药(coagulants),维生素K（vitamin K）,K1：存在于植物中(苜蓿)K2：由肠道细菌合成或得自腐败鱼粉K3：人工合成、亚硫酸氢钠甲萘醌K4：人工合成、乙酰甲萘醌,脂溶性,水溶性,促凝血药,VitK在自然界中广泛存在, 基本结构为甲萘醌。,维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成。 若维生素K缺乏或环氧化物还原反应受阻，则因子、只停留于无活性状态，使凝血酶原时间延长，引起出血。,药理作用,维生素K,维生素K,用于维生素K缺乏所致的出血，如：梗阻性黄疸、

16、胆瘘、新生儿出血及香豆素类、水杨酸钠所致的出血。对肝脏疾病应用维生素K可预防出血。长期应用广谱抗生素应作适当补充，以免维生素K缺乏。,维生素K,临床应用,不良反应,维生素K1迅速静注可产生潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱等症，一般以肌注为宜，如须静注给药则缓慢注入。维生素K3、K4口服引起恶心、呕吐。对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶血性贫血。G6PD缺乏的病人也可诱发溶血性贫血。,维生素K,贫血是指外周血液在单位体积中的血红蛋白浓度、红细胞计数和（或）红细胞压积低于正常最低值。 血红蛋白测定值：成年男性低于120g/l，成年女性低于110g/l，妊娠妇女低于100g/l，红细胞比积最低值分别为4

17、0.0%、35.0%、30.0%容积，均可诊断为贫血。,第五节 抗贫血药,缺铁性贫血 补充铁剂治疗 巨幼红细胞性贫血 叶酸和维生素B12治疗 再生障碍性贫血 同化激素和中西医结合疗法,贫血是一个症状，临床常见的有：,抗贫血药,巨幼红细胞性贫血,缺铁性贫血,再生障碍性贫血,正常,铁为机体不可缺少的部分，是构成血红蛋白、肌红蛋白、细胞染色质及组织酶的组成部分。正常情况下机体不易缺铁，但长期病理性失血，吸收不良，机体需铁量增加和红细胞大量破坏等会造成缺铁而贫血，应补充铁剂。 常用的铁剂有硫酸亚铁(ferrous sulfate)，枸橼酸铁铵(ferric ammonium citrate)和右旋糖酐

18、铁(iron dextran)等。,抗贫血药,铁 剂,口服铁剂主要以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收。受多种因素的影响：胃酸、维生素C及食物中的还原物质(果糖、半胱氨酸等)促进铁的吸收；胃酸缺乏或缺铜等妨碍铁的吸收。 成人每天需补铁量为1mg，一般食物中铁的吸收率为10%，故食物含铁10-15mg即可。,抗贫血药-铁剂,体内过程,吸收,亚铁吸收入血后，氧化为高铁，并与血浆中转铁蛋白结合成铁蛋白，输送到各储铁组织。在骨髓，铁进入幼红细胞内，形成血红蛋白。,抗贫血药-铁剂,转运,肝、脾、骨髓为机体的贮铁组织。铁以两种形式存在于体内，一是存在于卟啉环中，如血红蛋白、肌红蛋白和细胞色素中的铁；另一是与

19、蛋白结合成复合物，如铁蛋白和转铁蛋白中的铁。其中，血红蛋白中的铁占总铁的60-70%。,分布与贮存,红细胞破坏后，血红蛋白分解释放出的铁大多能被再利用，正常人铁的排泄较少。 肠道、皮肤等含铁细胞的脱落是铁的主要排泄途径，少量也可由胆汁、尿、汗中排出。,抗贫血药-铁剂,排泄,口服铁剂后5-10天网织红细胞开始上升，10-14天达高峰，其后开始下降，2周后Hb开始上升，平均2个月恢复。为预防复发，须补足贮存铁，即Hb正常后减半继续服药2-3月，6个月时可复治3-4周。口服铁剂中，硫酸亚铁吸收最好，不良反应少，价格便宜，枸橼酸铁铵为三价铁剂，吸收慢，但可制成糖浆剂供儿童和不能吞服片剂的成人用。,抗贫

20、血药-铁剂,临床应用,是首选铁剂。,缺铁性贫血,1.口服铁剂对胃肠有刺激性。2.便秘，粪便呈褐黑色。3.长期服用铁剂引起慢性中毒。4.注射铁剂可引起局部疼痛，静注可致静脉炎、静脉痉挛等症状。5.小儿误服1克以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，恶心，呕吐，腹痛，血性腹泻，昏迷，休克，惊厥，死亡等。,抗贫血药-铁剂,不良反应,早期应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并灌入特殊解毒剂去铁胺以结合残存的铁。,急救措施,叶酸广泛存在于动植物食品中，维生素B12广泛存在于动物内脏、牛奶、蛋黄中，其作用都是参与核酸合成，相辅相成。,抗贫血药,叶酸(folic acid)和维生素B12(vitamin B12

21、),药理作用,叶酸和维生素B12,都可用于巨幼红细胞性贫血的治疗，二者在应用上可以互相辅助。叶酸缺乏的巨幼红细胞性贫血，妊娠期和婴儿型巨幼红细胞性贫血，用叶酸治疗有效，维生素B12疗效不佳。对维生素B12缺乏所致的恶性贫血，叶酸只能使血象好转，不能改善神经症状，而维生素B12治疗较好。某些药物竞争性抑制二氢叶酸还原酶，如：甲氨蝶呤、乙胺嘧啶等，它们所致的巨幼红细胞性贫血叶酸治疗无效，须用甲酰四氢叶酸治疗。,叶酸和维生素B12,临床应用,具有一定胶体渗透压，在一段时间内维持血容量。排泄较慢，但又不在体内长期蓄积。无抗原性，无毒性，无过敏反应和无致热原。,血容量扩充药应具备的基本要求是：,第六节

22、血容量扩充药,在大量失血或失血浆所致的血容量降低、休克等应激情况下，需要以全血、血浆或其它血容量扩充药补充，用以增加血容量，改善微循环。,1.中分子右旋糖酐 即右旋糖酐70，扩血容量和抗血栓的作用强，但几乎没有改善微循环和渗透性利尿的作用。2.低分子右旋糖酐 即右旋糖酐40，能提高血浆胶体渗透压，扩充血容量, 维持血压；分子附着于红细胞、血小板表面，阻止红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，改善微循环；抑制凝血因子的激活，降低凝血因子的活性和抗血小板的作用，防止血栓形成；在肾小管不吸收，有渗透性利尿的作用。3.小分子右旋糖酐 即右旋糖酐10，作用同右旋糖酐40，改善微循环作用强。,右旋糖酐(dexran),血容量扩充药,中分子右旋糖酐扩血容量作用较持久，主要用于血容量不足性休克，亦可用于血栓性静脉炎；低、小分子右旋糖酐改善微循环作用较佳，用于中毒性、外伤性和失血性休克、DIC，也可用于血栓闭塞性脉管炎，脑血管栓塞，心肌梗死。,右旋糖酐,临床应用,主要用于抗休克,偶见过敏反应，甚至过敏性休克。开始用药应缓慢输注，并严密观察5-10分钟，发现症状立即停药，及时抢救。连续应用或用量过大可致低蛋白血症和出血。,右旋糖酐,不良反应,禁用于出血性疾病和血小板减少症患者,谢谢 ！,