第二十五章 血液及造血系统药理课件.ppt

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1、第二十五章 血液及造血系统药理,第一节 止血药和抗凝血药,血凝与纤溶 是一对矛盾生理情况下 血凝 纤溶 保证血液流动性病理情况下 平衡被破坏 则可导致止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用（图27-1）,动态平衡,出血性疾病血栓栓塞性疾病,图27-1,一、止血药一）促进凝血因子生成药维生素K（vitamin K） K1 植物性食物如 天然 菠菜、番茄等 K2 肠道细菌合成维生素K K3 人工合成 K4,脂溶性 需要胆汁协助吸收,水溶性 不需胆汁协助即可吸收,药理作用参与肝内凝血因子、的合成。,作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基-羧化，并通过Ca2+ 连接磷脂

2、表面，从而使这些因子具有凝血活性。,临床应用1维生素K缺乏引起的出血 梗阻性黄疸、胆瘘及慢性腹泻等疾病，早产儿、新生儿及长期服用广谱抗生素患者2凝血酶原过低的出血 长期应用香豆素类、水杨酸类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血,因肠道中缺乏胆汁,肠道少菌,使肠道大肠埃希菌受抑制，肠道维生素K合成,3胆绞痛 维生素K1或K3肌注有解痉、止痛作用4用于解救杀鼠药“敌鼠钠”等中毒 需大剂量静脉给药,不良反应维生素K1静脉注射过快可出现面部潮红、出汗、胸闷、血压下降，甚至虚脱，故以肌注为宜 。口服维生素K3或K4常引起恶心、呕吐等胃肠反应。较大剂量维生素K3和K4可致新生儿、早产儿溶血性贫血、高胆

3、红素血症及核黄疸。G-6-PD缺乏者也可诱发溶血。,酚磺乙胺（etamsylate，止血敏）能促进血小板生成，增强血小板的聚集和粘附，促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间并能增强毛细血管的抵抗力，降低毛细血管通透性作用迅速，维持时间长（46h）用于防治手术出血、内脏出血、血小板减少性紫癜等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。,二） 抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸（p-aminomethylbenzoic acid，PAMBA，对羧基苄胺、抗血纤溶芳酸、止血芳酸）药理作用 纤溶酶原激活因子 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物,（-）,（-）,大剂量,作用强而持久,临床应用1纤维蛋白溶解亢进

4、所致出血 如产后出血，肝、肺、胰、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血。2链激酶和尿激酶过量所致出血 氨甲苯酸是链激酶和尿激酶的拮抗药，使纤溶酶原不能转变为纤溶酶，故可止血。,不良反应 毒性小，副作用少。过量可致血栓形成，并可诱发心肌梗死。有血栓形成倾向者禁用。,氨甲环酸（tranexamic acid，抗血纤溶环酸、止血环酸、凝血酸）药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心、呕吐、食欲不振等。,抑肽酶（aprotinin）为广谱蛋白酶抑制剂，既能抑制纤溶酶原激活因子，又能直接抑制纤溶酶。作用迅速而强大，可用于各种纤溶亢进引起的出血。

5、本品还可抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶等的活性，阻止胰腺中各种激活因子的作用，故可用于防治胰腺炎。毒性小，偶可引起过敏反应。,三）作用于血管的止血药垂体后叶素（pituitrin）是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品缩宫素（催产素）加压素（抗利尿素）垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药,药理作用1止血 所含加压素能直接作用于血管平滑肌，使小动脉、小静脉及毛细血管收缩，尤内脏血管（肺血管、肠系膜血管），可使血流减少，静脉压降低，血小板易于在破裂血管处聚集形成血栓而止血。2抗利尿 加压素可增加肾远曲小管和集合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作用。,临床应用1用于肺咯血及门脉高压引起的上消化道出血。2治

6、疗尿崩症。,不良反应 可出现面色苍白、心悸、胸闷、恶心、腹痛、血压升高及过敏反应等。高血压及冠心病患者禁用。,安特诺新（adrenosin，安络血） 通透性降低主要促使毛细血管 断端回缩用于毛细血管性出血，如过敏性紫癜、鼻衄、视网膜出血等。本药毒性低，用量过大可诱发精神失常，有精神病史或癫痫病史者慎用。,四）凝血因子制剂凝血因子复合物（prothrombin complex concentrate）是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子、及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血友病、肝脏疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素K依赖凝血因子、缺乏所致的出血。,不良反应有发热，

7、畏寒等过敏反应，可产生血栓，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎用。,抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin，抗甲种血友病因子、冻干人凝血因子）含凝血因子及少量纤维蛋白原。主要用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗因子抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛，发热，荨麻疹。,五）增加血小板的药物重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rHu-TPO，特比澳）是通过DNA重组技术生产，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的繁殖和多倍体巨核细胞的发育成熟，从而明显升高血小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小板减

8、少症。不良反应较少，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。,二、抗凝血药一）体内、外抗凝血药肝素（heparin）肝素是从猪、牛肠粘膜或肺中提取的一种粘多糖硫酸酯。分子量为530kD，平均约12kD，带有大量阴电荷（硫酸根约占40%） ，呈强酸性。,体内过程肝素为带大量阴电荷的大分子物质，不易通过生物膜，口服不吸收，皮下注射血浆浓度较低，肌内注射可致局部血肿，应避免使用。静脉给药，抗凝作用立即发生。主要留存在血液中，很少进入组织，在肝中破坏，极少以原形从肾排出。半衰期随剂量增加而延长，静注常用量半衰期为12h。,药理作用 1抗凝血体内、外抗凝 作用迅速

9、而强大 抗凝机制：是通过激活血浆中抗凝血酶（AT-）所致。,AT-是一种2 球蛋白，可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制这些因子，肝素与AT-结合后，可显著加速AT-的抑制作用（达千倍以上）。,此外，肝素还可减少血小板的粘附性和聚集性。,2其他降血脂促使脂蛋白酯酶从各组织释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用。,临床应用1血栓栓塞性疾病 用于深静脉血栓、肺栓塞、脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。2弥漫性血管内凝血（DIC） 早期应用，可防止微血栓形

10、成，改善重要器官的供血，并避免纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。3其他 心血管手术、心导管检查、体外循环、血液透析、器官移植、断肢再植等。,不良反应 过量可致自发性出血 轻度：停药即可严重：静脉缓注肝素特殊解毒药鱼精蛋白，1mg鱼精蛋白可中和100单位肝素，每次剂量50mg。部分病人（5%）可发生短暂性血小板减少孕妇应用可引起早产及死胎长期应用（36个月）可引起骨质疏松和自发性骨折。偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。,禁忌证：肝肾功能不全、有出血倾向、溃疡病、严重高血压、脑手术、脊髓手术、眼科手术后、孕妇及产后不久的妇女禁用。,低分子量肝素（low molecular weight

11、 heparin，LMWH）指分子量低于6.5kD的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解后再分离而得。与肝素相比具有以下特点：选择性抑制a活性，而对凝血酶（a）及其他凝血因子的抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低了出血的危险。（肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT-三者结合形成复合物，对,a灭活则只需与AT-结合。LMWH分子较短，不能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对a发挥作用。LMWH抗凝血因子a活性/抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为1左右，分子量越低，抗凝血因子a活性越强，这样就使抗血栓作用与出血作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危险。）

12、对血小板功能影响较少，不易引起血小板减少症。t1/2比肝素长24倍，静脉注射活性可维持12h，皮下注射每日1次,即可。但使用LMWH时，仍应注意出血等不良反应的发生。临床常用的LMWH有替地肝素（tedelparin）、依诺肝素（enoxaparin）、弗希肝素（fraxiparin）、洛吉肝素（logiparin）、洛莫肝素（lomoparin）等。,替地肝素适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。依诺肝素分子质量为3.55.5kD，主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如膝，髋关节更换手术）术后静脉血栓形成的防治、血液透析时防止体外循环凝血的发生。此药较少发生出血，如误入静脉或大

13、剂量皮下注射可引起严重出血，可用鱼精蛋白对抗。,藻酸双酯钠（alginic sodium diester，多糖硫酸酯）其抗凝作用相当肝素的1/31/2。尚有降低血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善微循环作用。除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂血症及不稳定型心绞痛。,水蛭素（hirudin）是水蛭唾液中抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子量约为7Kd。是强效、特异的凝血酶抑制剂。它以11分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。现已用基因重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水

14、蛭素和水蛭素口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易,透过血脑屏障。主要以原形经肾脏迅速排出，t1/2约1h。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰患者慎用。,二） 体内抗凝血药香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的物质。常用药物有华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）、双香豆素（dicoumarol）、醋硝香豆素（acenocoumarol，硝苄丙酮香豆素、新抗凝）它们的药理作用和临床用途基本相同，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。,图27-2,华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）体

15、内过程口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快而完全，故应用最广泛。在血中绝大部分与血浆蛋白结合。1224h生效，13天达峰，一般可持续47天。经肝代谢，但醋硝香豆素大部分以原形经肾排出。,药理作用 体内抗凝 缓慢、持久机制：化学结构与VK相似，竞争性拮抗VK，使肝内凝血因子、的合成受阻。对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药无效。,口服1224h生效，3天作用达高峰，可维34天因口服需待凝血因子、耗竭后才显效，故生效慢，停药后需待新的凝血因子、恢复至一定水平后作用才消失，故维持时间持久,临床应用 主要用于防治血栓栓塞性疾病可防止血栓形成与发展优点：口服有效，作用时间较长，价廉缺点：显效慢，难以

16、急需；作用过于持久，不易控制治疗开始13天常与肝素合用使用时应定时测定凝血酶原时间，将凝血酶原时间（PT）维持在1824秒（正常值为12秒）,不良反应 过量自发性出血 停药 并用大量维生素K对抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子其他不良反应有胃肠反应、过敏、致畸等罕见“华法林诱导的皮肤坏死”，通常发生在用药后37天内禁忌证同肝素,三） 体外抗凝血药枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠）作用、用途 体外抗凝枸橼酸根离子+ Ca2+血浆 可溶性络合物 难解离 血Ca2+ 抗凝血仅用于体外血液保存 2.5%-10ml/ 100ml,不良反应 大量输血(1 000ml)或输血速度过快时

17、，机体不能及时氧化枸橼酸根离子，可引起血Ca2+，导致心功能不全、血压降低、手足抽搐。新生儿及幼儿因酶系统发育不健全，输血时容易发生，必要时可应用钙盐防治。,第二节 抗血小板药和纤维蛋白溶解药,一、抗血小板药抗血小板药是一类抑制血小板粘附、聚集和释放功能的抗血栓形成药。,阿司匹林（aspirin）小剂量时抑制血小板中的前列腺素合成酶，使血栓素A2（TXA2）合成减少，但不抑制血管内皮中的前列腺素合成酶，故不影响PGI2的合成，因此抑制血小板的功能，防止血栓形成。对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病效果肯定；对急性心肌梗死或不稳定型心绞痛患者，可降低再梗死率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生

18、率及死亡率。,利多格雷（ridogrel）利多格雷是强大的TXA2合成酶抑制剂，并兼有中度TXA2受体阻断作用，可直接干扰TXA2的合成，拮抗TXA2的作用。用于心肌梗死、心绞痛及缺血性脑卒中的治疗，对血小板血栓及冠脉血栓的作用比阿司匹林及水蛭素更有效，不良反应较轻，如胃肠反应等。,奥扎格雷（ozagrel）奥扎格雷可抑制TXA2合成酶，抗血小板聚集，并具有解除血管痉挛的作用。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。有出血倾向。,双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁）能抑制血小板内磷酸二酯酶，使cAMP降解；抑制血管内皮细胞及红细胞对腺苷的

19、摄取，血浆腺苷浓度并激活腺苷环化酶，使血小板内cAMP含量，从而抑制Ca2+的活化，血小板的粘附、聚集及释放功能；内源性PG活性；轻度抑制血小板PG合成酶，使TXA2生成。可与阿司匹林合用预防血栓栓塞性疾病，也可与华法林合用预防心脏瓣膜置换术后血栓形成。,噻氯匹啶（ticlopidine）为一强效血小板抑制剂。能抑制ADP、花生四烯酸、胶原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集和释放，防止血栓形成和发展。用于预防急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。,前列环素（prostacyclin，依前列醇）可激活腺苷酸环化酶而使cAMP浓度增高，能抑制多种诱导剂引起的血小板聚集与释放，有扩张

20、血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳定，半衰期仅23min。静滴用于急性心肌梗死、外周闭塞性血管疾病等。,血小板糖蛋白(GP)b/a受体阻断药GPb/a受体是引起血小板聚集的粘附蛋白的特异性的识别、结合位点，因此阻断GPb/a受体即可有效抑制各种诱导剂激活血小板聚集。阿昔单抗 （abciximab）是这类药物中第一个用于临床的药物，主要作为施行血管成形术等手术患者的辅助药，通常与阿司匹林或肝素合用,二、纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs，溶栓药）纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物。链激酶（streptokinase，SK，溶栓酶

21、）链激酶是从C组溶血性链球菌培养液中制取的一种蛋白质，目前已能用DNA重组技术生产。,药理作用 纤溶酶原 纤溶酶 纤维蛋白 纤维蛋白 降解产物对于形成已久并已经机化的血栓则无溶解作用,结合,溶栓,链激酶,链激酶-纤溶酶原复合物,（+）,临床应用 临床用于治疗急性血栓栓塞性疾病如肺栓塞、深静脉栓塞、脑栓塞、眼底血管栓塞和急性心肌梗死等。但须早期用药，血栓形成不超过6h疗效最佳。链激酶可影响循环中纤维蛋白原和其他凝血因子（和），介导低纤维蛋白原血症和加重出血倾向。故在应用链激酶时，避免同时应用抗凝血药和抗血小板药。,不良反应主要是易引起自发性出血，可表现为皮肤、粘膜出血，偶发颅内出血，可静脉注射抗

22、纤维蛋白溶解药氨甲苯酸等解救。因有抗原性，可引起皮疹、畏寒、发热等过敏反应，在应用前先用H1受体阻断药异丙嗪或地塞米松可减少发生。出血性疾病、严重高血压、消化性溃疡、有脑出血史或近期手术史者禁用。,尿激酶（ urokinase，UK）是由人肾细胞合成，自尿中分离而得，无抗原性。能直接激活纤溶酶原变为纤溶酶，使已形成的纤维蛋白溶解。临床应用同链激酶，因价格昂贵，主要用于对链激酶过敏或耐受者。主要不良反应为自发性出血，应定时检测血凝情况。,阿尼普酶（anistreplase）又名茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复活物（APSAC）。为链激酶与赖氨酸纤溶酶原以11的比例形成的第二代溶栓药。赖氨酸纤溶酶

23、原的活性中心暂时被封闭。进入血液的阿尼普酶弥散到血栓纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心部位与纤维蛋白结合，缓慢去茴香酰化，活性部位重新开放，激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶，溶解血栓。阿尼普酶选择性纤维蛋白溶栓作用,强，很少引起全身性纤溶活性增强。一次静脉注射即可。血浆t1/2为90105min。临床用于发病6h内的急性心肌梗死患者的血管再通。不良反应有出血、过敏及血压下降等。,重组葡激酶（staphylokinase，SAK）是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异性溶解血栓的酶类物质，现已能用DNA重组技术制备。葡激酶与血栓中的纤溶酶原有较高的亲和力，在血栓部位与纤

24、溶酶原结合，激活纤溶酶原转变为纤溶酶，从而溶解血栓。临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反应与链激酶相似，但免疫原性比链激酶强。,重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）内源性t-PA由血管内皮产生，目前已用DNA重组技术制备。是一种含527个氨基酸的糖蛋白，静注后迅速从血中消除（需滴注），主要在肝内代谢。rt-PA的特点：激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解血栓，对循环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌梗死和肺梗死（6h内，越早效果越好）。剂量过大也引起出血。,瑞特普

25、酶（reteplase）为第三代溶栓药，是通过基因重组技术，改良天然溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。瑞特普酶有以下优点：溶栓疗效高，生效快，耐受性好；生产成本低，给药方法简便，不需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。,第三节 抗贫血药,贫血是指循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常值。贫血的类型及治疗的药物 缺铁性贫血 铁剂 叶酸 巨幼红细胞性贫血 维生素B12 再生障碍性贫血 中西医结合,一、铁制剂临床上常用的铁制剂有硫酸亚铁（ferrous sulfate）、葡萄糖酸亚铁（ferro

26、us gluconate)、富马酸亚铁（ferrous fumarate）、枸橼酸铁铵（ferric ammonium citrate）、右旋糖酐铁（iron dextran）、山梨醇铁（iron sorbitex）等。,铁含量及作用 65%血红蛋白 30%贮存铁 3%肌红蛋白 2%组织酶,正常成人体内含铁总量4g,以铁蛋白和含铁血黄素形式存在于肝、脾、网状内皮系统中,与三羧酸循环有关的大多数酶，仅当铁存在时才能 发挥作用,对缺铁患者积极补充铁剂后，除血红蛋白合成加速外，与组织缺铁和含铁酶活性降低的有关症状（如生长迟缓、行为异常、体力不足、粘膜组织变化等）也能逐渐得到纠正。,铁的需要成年人：

27、男、绝经期妇女 需1mg/d 女 需1.5mg/d 5mg/d（妊娠中、后期）婴儿 ：平均约为67ug/kgd,临床应用 用于失铁过多(如钩虫病、月经过多、痔疮出血等)、需铁量增多(如妊娠、哺乳期及儿童生长期等)和吸收障碍(如萎缩性胃炎、慢性腹泻等)引起的缺铁性贫血,口服1周，血中网织红细胞即可上升，1014日达高峰，血红蛋白在治疗13个月后可恢复正常水平。此时，仍需减半量继续服药23个月，并作对因治疗，才可使体内铁贮存恢复正常。,影响铁吸收的因素铁盐以Fe2+形式吸收吸收部位：十二指肠、空肠上段1贮铁量2稀盐酸有助于铁盐溶解，形成铁离子3还原性物 Fe3+ Fe2+ 利吸收 稀盐酸、维生素C

28、、果糖、半胱氨酸等,4鞣酸 沉淀 茶叶、植物药 多钙、多磷酸盐食物 沉淀 妨碍铁吸收 （如牛奶）5四环素 络合物 互相影响吸收,铁盐,铁盐,铁盐,几种铁剂的比较硫酸亚铁 吸收率高，不良反应少，价格低，最常用。适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血枸橼酸铁铵 三价铁，吸收不好， 但刺激小、 溶于水，常制成糖浆剂用于小儿右旋糖酐铁 供肌肉注射 适用于重症或口服不能耐受或无效者 必须精确计算剂量 总剂量（g）= Hb正常值（g/100ml）- 患者 Hb值（g/100ml） 0.255 肝肾功能损害者禁用,不良反应1胃肠刺激症状 如恶心、呕吐、腹痛、腹泻，宜饭后口服2引起便秘 Fe2+ H2S FeS 黑

29、便 3急性中毒小儿误服1g以上可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救可应用磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺（deferoxamine）注入胃内以结合残存的铁,了H2S对肠壁的刺激作用,二、维生素类叶酸（folic acid，维生素M）叶酸广泛存在于动、植物中，肝、酵母和绿叶蔬菜中含量较高。不耐热。人类机体不能合成。正常机体对叶酸的需要量约为50100ug/d，孕妇、哺乳妇约需量300400ug/d。,药理作用 食物中叶酸和叶酸制剂进入体内叶酸 四氢叶酸肝内具生理活性，传递一碳单位参与体内多种生化代谢（图27-2）：嘌呤核苷酸的从头合成dUMP dT

30、MP某些氨基酸的转化与互变,叶酸还原酶,二氢叶酸还原酶,同型半胱氨酸 甲硫氨酸 组氨酸 谷氨酸 丝氨酸 甘氨酸,+CH3,B12,B6,当叶酸缺乏时，上述代谢障碍，特别是dTMP合成受阻，导致DNA合成障碍，蛋白质合成也因此受影响，使血细胞发育受阻，造成巨幼红细胞性贫血。其他增殖迅速的组织(如消化道粘膜)的上皮细胞增殖受抑制，出现舌炎、腹泻等。,临床应用 用于各种原因引起的叶酸缺乏所致巨幼红细胞性贫血对叶酸拮抗药所致巨幼红细胞性贫血 甲酰四氢叶酸钙治疗恶性贫血 B12预防神经管畸形 怀孕前后服用,大剂量叶酸可纠正血象，但不能改善神经症状，故应以维生素B12为主，叶酸为辅,如营养不良或婴儿期、妊

31、娠期或哺乳期,如甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶等,由于二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效,维生素B12（vitamin B12）维生素B12是一组含钴维生素的总称，有氰钴胺、羟钴胺、甲钴胺和5-脱氧腺苷钴胺等。动物内脏、牛奶、蛋黄含维生素B12较多，植物性食物几乎不含维生素B12。药用维生素B12是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提得。人体的生理需要量为12ug/d。,体内过程口服维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合形成复合物，在“内因子”的保护下才能顺利的在回肠吸收。胃粘膜萎缩致“内因子”缺乏可影响维生素B12吸收，引起恶性贫血，此时应注射给药。吸收后有90%贮存于肝。主要以

32、原形经肾排泄。,药理作用VB12为人体细胞分裂及维持神经髓鞘完整所必需体内主要参与下列两种代谢过程：1促进叶酸循环利用 同型半胱氨酸 甲硫氨酸 5-甲基四氢叶酸 四氢叶酸 （贮存型） （活化型）VB12缺乏时，叶酸代谢循环受阻，导致叶酸缺乏症,VB12,+CH3,2维持有髓神经纤维功能 甲基丙二酰辅酶A 琥珀酰辅酶A 三羧酸循环维生素B12缺乏时，甲基丙二酰辅酶A积聚，导致合成异常脂肪酸，与神经鞘膜的类脂结合，造成鞘膜病变，引起有鞘神经纤维功能障碍，出现神经损害症状。,VB12,临床应用主要用于治疗恶性贫血或与叶酸合用治疗巨幼红细胞性贫血。也可用于神经系统疾病如神经炎、神经萎缩、神经痛等，肝疾

33、病，白细胞减少及再生障碍性贫血的辅助治疗。,不良反应 维生素B12本身无毒性，少数患者可引起过敏反应，宜注意。,三、基因重组类红细胞生成素（erythropoietin，EPO）是由肾近曲小管管周细胞产生的糖蛋白，由166个氨基酸组成，分子量为34kD。药用红细胞生成素是用DNA重组技术合成。,药理作用 红细胞生成素可与红系干细胞表面的红细胞生成素受体结合，刺激红系干细胞，促使红系干细胞增殖、分化和成熟，使红细胞数增多，血红蛋白含量增加。并能稳定红细胞膜，增强红细胞抗氧化能力。,临床应用 主要用于慢性肾衰竭性贫血。还可用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常、骨癌及结缔组织疾病所致的贫血。,不良反应 主

34、要是血压升高；偶可诱发脑血管意外或癫痫发作。高血压及过敏患者禁用。,由于各种原因（如苯中毒、药物、放射线、疾病）引起的末梢血白细胞总数低于4.0109/L，称为白细胞减少症；中性粒细胞绝对值低于1.8109/L，称粒细胞减少症；末梢血白细胞总数低于2.0109/L、中性粒细胞低于10%20%，称为粒细胞缺乏症。,第四节 促进白细胞增生药,治疗时应针对发病原因用药，对骨髓造血功能低下者，使用兴奋骨髓造血功能的药物；对由于免疫抗体形成而破坏中性粒细胞者，使用糖皮质激素类药，抑制抗体生成，减少白细胞破坏；对感染或其他疾病引起的还应控制感染或治疗有关疾病。近年来集落刺激因子类药物的研制受到国内外普遍关

35、注。其中粒细胞集落刺激因子和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子已用于临床。,粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF，非格司亭）血管内皮细胞、单核细胞和成纤维细胞合成的糖蛋白。现用的G-CSF为DNA重组技术生产品（称非格司亭，含约175个氨基酸序列的糖蛋白，分子量为18kD）。,药理作用 与靶细胞膜受体结合，刺激粒细胞系造血；调节中性粒细胞增殖、分化和成熟；驱使中性粒细胞释放入血，增加外周中性粒细胞数量，并提高其吞噬功能。,临床应用骨髓移植时促进中性粒细胞增加；骨髓再生不良性贫血；肿瘤化疗引起的中性粒细胞减少等。,不良反应 较少，偶

36、有皮疹、低热、转氨酶升高，骨痛等。长期静滴可引起静脉炎。,粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF，沙格司亭）临床应用的GM-CSF是用DNA重组技术生产的基因工程药物，含有127个氨基酸的糖蛋白。,作用及应用 GM-CSF与白介素-3共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等分化较原始细胞，刺激粒细胞、单核细胞、T细胞、巨噬细胞等多种细胞的集落形成和增生；增强粒细胞、单核细胞、T细胞和巨噬细胞的功能，提高机体抗肿瘤及抗感染的免疫力。临床应用同粒细胞集落刺激因子。也可用于血小板减少症。,不良反应 有皮疹

37、、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。首次静滴可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应给予吸氧及输液处理。,表27-1 其他常用促白细胞增生药,大量失血或失血浆(如烧伤)可引起血容量降低，导致休克。迅速补足以至扩充血容量是抗休克的基本疗法。除全血和血浆外，也可应用人工合成的血容量扩充药。其特点是能比较持久地维持血液胶体渗透压，不具有抗原性及热原性等。目前最常用的是右旋糖酐。,第五节 血容量扩充药,右旋糖酐（dextran）右旋糖酐是蔗糖经细菌发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物。临床应用的有中分子量（分子量为70 000）、低分子量（分子量为40 000）和小分子量（分子量为10 000）右旋

38、糖酐。分别称右旋糖酐70、右旋糖酐40和右旋糖酐10。,药理作用1扩充血容量 右旋糖酐分子量较大，静脉输注后可血液胶体渗透压，吸收血管外的水分而扩充血容量，维持血压。作用强度与维持时间与其分子量大小成相关比。,2阻止红细胞和血小板聚集 低、小分子右旋糖酐能抑制红细胞和血小板聚集，降低血液粘滞性，并抑制凝血因子，因而能防止血栓形成和改善微循环。3渗透性利尿作用 低、小分子右旋糖酐，可迅速经肾小球滤过，在肾小管不被再吸收，发挥渗透性利尿作用。,临床应用1防治低血容量性休克 包括急性失血、创伤、烧伤性休克。右旋糖酐70扩充血容量作用强，可维持12h，右旋糖酐40改善微循环明显，可维持3h左右。,2防

39、治血栓性疾病 治疗脑梗死、心绞痛、心肌梗死、血栓闭塞性脉管炎以及手术后防止血栓形成，右旋糖酐40及右旋糖酐10能改善微循环、增加组织灌流量，防止弥漫性血管内凝血和血栓形成。3防治急性肾衰竭 防治休克后的尿量剧减或尿闭，右旋糖酐40及右旋糖酐10有显著的渗透性利尿作用，并能改善肾的微循环。,不良反应 偶见过敏反应如发热、皮疹、皮肤瘙痒等，少数患者可出现血压下降、呼吸困难等严重反应，故开始静滴时速度宜缓慢。用量过大可出现凝血障碍。禁用于血小板减少症、出血性疾病、心功能不全及严重肾病患者。,思考题1维生素K的作用、临床应用。2肝素的抗凝血作用机制和临床应用。3肝素和华法林过量所致出血各应用何药解救？

40、为什么？4服用铁剂时应注意些什么？5叶酸、维生素B12的作用和临床应用。,教学病例,1男，34岁，因“内耳栓塞”应用双香豆素300mg/日，至总量3000mg时，发生口腔粘膜多处出血及渗血，入院检查：血纤维蛋白原0.21mg%，出血时间4分40秒，凝血时间26分，血浆凝血酶原时间300秒以上。应如何处理？,2女性，34岁，患风湿性心脏病，二尖瓣狭窄伴心房颤抖。为预防心房附壁血栓和下肢静脉血栓形成，在用华法林的过程中，出现严重的自发性出血，此时应用何药抢救？,3男性，70岁，患急性心肌梗塞3小时急诊住院。入院后给予尿激酶抗栓治疗，因用药过量发生严重的自发性出血，此时应如何处理？,4女性，74岁。

41、因擦背着凉觉两肩和后背阵阵酸痛，每阵10分钟左右，不发烧，仍可下床走动。于今晨1时许，突然出现心前区剧痛，并向两肩、后背和左臂放射，伴大汗，休息后不见缓解，早8点急诊住院。检查：年迈，半卧位，无明显青紫，颈静脉不怒张，肺（），心略向左侧扩大，心律尚齐，未闻心脏杂音及摩擦音。心电图：病理性Q波，ST段抬高，T波倒置。诊断：急性心肌梗塞。为防止冠状动脉血栓的发展和心腔内附壁血栓的形成，病人应立即给予何药物？,5女，29岁，妊娠38周，因胎盘早剥，在局麻下剖腹取胎，术后10小时，血压下降为70/40mmHg，四肢及胸腹部皮肤出现散在针尖大小之出血点，手指足趾发绀，查血小板5次，依次为13万，12万，

42、8万，3.8万，2.3万，诊断为弥散性血管内凝血。小剂量静滴肝素，无出血现象。应如何继续治疗？A口服华法林 B低分子右旋糖酐静滴 C输血 D继续用肝素静滴 E肾上腺素皮下注射,6男，33岁，嗜烟15年以上。20天来，出现左踝关节以下皮肤温度明显降低，皮肤苍白，足背动脉搏动消失，诊断为左下肢动脉栓塞。用下列哪种方法治疗最好？A口服华法林 B肝素静滴，同时口服华法林 C度冷丁止痛，再口服阿司匹林 D尿激酶左股动脉注射，并给予肝素和华法林抗凝治疗 E口服阿司匹林,7男性，25岁，患流行性脑脊髓膜炎，病程中发生弥漫性血管内凝血（DIC），用肝素抗凝治疗，出现严重的自发性出血，此时应用何药抢救？8男性，

43、9岁。因患钩虫病来院门诊。查血象：红细胞21012/L，血红蛋白50g/L。该患儿除给驱钩虫药外，还应给何药治疗？,9男性，9岁。因患钩虫病来院门诊。查血象：红细胞21012/L，血红蛋白50g/L。该患儿除给驱钩虫药外，还应给铁剂治疗，为提高疗效在使用铁剂时应采取什么措施？10男性，30岁，因患癫痫大发作久服苯妥英钠，出现巨幼红细胞性贫血，该病人应加用何药治疗？,11女性，45岁。患慢性萎缩性胃炎7年而出现巨幼红细胞性贫血，该病人应应用什么药进行治疗？,12男，54岁，因高血压危象伴肾功能不良入院，在进行降压治疗的同时，因血粘度过高，给予低分子右旋糖酐，每日一次静滴，突然出现寒战，恶心，呕吐，血压降至80/60mmHg，诊断为过敏性休克。用何药抢救？A肾上腺素 B多巴胺+地塞米松+苯海拉明 C肾上腺素+地塞米松+苯海拉明 D地塞米松+苯海拉明 E肾上腺素+地塞米松,13某女，30岁，因抢救国家公共财物而被大火烧伤，大量失血导致休克，为迅速扩充血容量最好使用A右旋糖酐 B409代血浆 C全血 D葡萄糖盐水 E707代血浆,