第二十二章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药（new）课件.ppt

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1、1,第 二十二章解热镇痛抗炎药与抗痛风药,2,非甾体抗炎药（NSAIDS）三大药理作用： 解热 镇痛 抗炎,3,目的要求,1、掌握解热镇痛抗炎药的共同作用和作用机理；2、熟悉阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬等代表药的作用特点；,4,体温,（一）解热作用,一、共同作用及机理,5,产热,皮肤血管收缩,寒冷,散热,皮肤血管扩张,酷暑,出汗,肌肉收缩寒颤,1、体温调节的生理示意图：,6,发热的机理示意图,产热增加,代谢增加,皮肤血管收缩,作冷,肌肉收缩寒颤,7,解热药作用的示意图,散热增加,皮肤血管扩张,药,出汗,8,病原体 细菌内毒素 抗原抗体复合物,白细胞释放内热原（IL-1）,下丘脑前部PG大量合

2、成与释放,下丘脑后部体温调节中枢调定点上移,体温上升,产热 散热,发热,2、发热病理,3、解热药的作用原理,药,下移,下降,解热,9,3、解热机理,下丘脑环氧酶(PG合成酶) PG合成,10,PG（前列腺素）,1930年美国两位妇产科专家发现；1947年纯化,11,化学结构,20个碳原子组成的不饱和脂肪酸五碳环+两条不饱和侧链,O,COOH,OH,PGB,12,分类,9个系列：PGAPGBPGCPGDPGEPGFPGGPGHPGI,13,合成,膜磷脂 PLA2 糖皮质激素（-） 花生四烯酸（AA） 血小板活性因子（PAF） 血管扩张 支气管收缩 趋化性,14,AA12-脂氧酶 15-脂氧酶 环

3、加氧酶 5-脂氧酶 环内过氧化物 5-HPETE12HETE 脂氧素 PGI2 TXA2 LTA4 LTB4 LTC4 PGF2 PGD2 PGE2 LTD4 LTE4,15,PG生理功能,一、心血管系统TXA2：强烈血管收缩剂PGI2：血管舒张，BP下降，是PGE2 的5倍PGE2：小血管扩张，血压下降；PGD2：大多数血管扩张，肺A收缩；PGF2：不同动物血管床作用不一致,16,二、血小板：TXA2：促进血小板的聚集和释放PGI2：抑制血小板的聚集抗血栓,17,三、平滑肌：（一）支气管平滑肌：PGD、PGF、TXA2收缩，PGE、PGI扩张；（二）子宫平滑肌：妊娠 PGF、TXA2收缩 P

4、GI2、高浓度PGE（三）胃肠平滑肌：纵肌：PGE、PGF收缩环肌：PGE扩张,18,四、生殖与分娩：,1、生殖：（1）促进受精：精子数量正常或减少的男性不育者，其精子PG含量少；（2）通过对宫颈粘液、输卵管运动、排卵的作用而影响受精；2、分娩：PG,19,五、神经系统,体温上升下丘脑体温调节中枢；除此之外，对内分泌、代谢等均有影响。,20,PG病理意义,1、发热：2、炎症：3、心血管疾病：动脉粥样硬化、血栓形成、冠心病心绞痛、心梗TXA2增多，PGI2减少。4、疼痛：PG（致痛作用, 增敏作用- 提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性） 。,21,4、解热特点：,（1）能降低发热病人体温，但对正常

5、人体无影响；（2）主要通过散热过程 （3）对症治疗而不是对因治疗,22,5、应用注意事项,（1）不能见热就退；（2）小儿、年老、体弱者剂量不宜过大 （3）同时进行对因治疗,23,6、用途：,各种原因引起的发热,24,（二）抗炎,炎症,25,各种原因,扩张血管,LTS 、缓激肽、PAF、组胺 5HT,血管通透性增加, 组织水肿,疼痛,PGS、组胺 、缓激肽、,组织细胞,释放致炎介质,压迫末梢神经,PGE2 、缓激肽,红,热,炎症的症状及病机,26,炎症的发生与发展与PG有着密切的关系：1、在炎症的局部有大量的PG存在；2、扩张血管，增加血管通透性；3、增加组织对其他致炎因子如5-HT、缓激肽等的

6、敏感性；4、增强WBC的趋化性。,27,1. 机理:,炎症部位的PG合成酶,PG合成 ,炎症反应减轻。,28,29,2. 特点:,(1) 控制风湿、类风湿性关节炎引起的红、肿、热、痛症状；,(2) 无对因治疗作用+抗风湿治疗。,30,3. 用途: 风湿性和类、风湿性关节炎。,31,（三）镇痛作用,损伤剌激致痛物质(PG、5-HT和缓激肽等)痛觉感受器中枢疼痛。PG（致痛作用, 增敏作用- 提高痛觉感受器对致痛物质的敏感性） 。,32,1、机理:,疼痛部位的PG合成酶,PG合成,疼痛,33,2、特点:,（1）对轻、 中度慢性钝痛效果显著，但对严重创伤剧痛和内脏绞痛无效。 （2）头痛、神经痛、肌肉

7、或关节痛、牙痛、痛经等效果良好；（3）无欣快感、无成瘾性。,34,二、分类:,1、水杨酸2、苯胺类3、 吡唑酮类4、吲哚乙酸类5、邻氨基苯甲酸类6、芳香烷酸类,35,（一） 水杨酸类,乙酰水杨酸（阿司匹林，aspirin),36,（一）药动学特点,1、口服吸收迅速（胃及小肠上部吸收），血药浓度约2小时达高峰；2、分布于全身各处组织，易通过胎盘屏障，也可进入脑脊液和关节腔；3、主要由肝药酶代谢；4、代谢产物大部分经肾排泄，排泄速度受尿液PH值的影响,37,（二）药理作用与临床应用1、解热镇痛作用,适用于感冒发热、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等,APC复方（非那根、咖啡因）；,38,2、抗炎抗风

8、湿作用,较强的抗炎作用用于风湿、类风湿性关节炎红、肿、热、痛症状的缓解(1) 急性风湿热(疗效确实而迅速，24-48小时内退热, 治疗与鉴别诊断(2) 类风湿性关节炎为首选药(镇痛迅速，关节炎症消退快，减轻关节损伤),39,AA,细胞膜磷酯,环加氧酶,PGG2,TXA2合成酶,PLA2,环内过氧化物,PGH2,PGI2,TXA2,促血小板粘附聚集,血管收缩,抗血小板粘附聚集,血管扩张,PGI2合成酶,3、影响血栓的形成,小剂量阿司匹林,大剂量阿司匹林,血栓形成,抗血栓形成,40,临床应用（3）,40-50mg/d： 预防血栓形成,41,4、驱除胆道蛔虫,阿司匹林水杨酸+醋酸胆道酸度增加,42,

9、（三）不良反应（1）,小剂量短期应用不良反应少；长期大剂量应用不良反应多，五个方面,43,1、胃肠反应,常见有恶心、呕吐、上腹部不适、厌食等，严重可诱发加重溃疡，甚至出血胃溃疡病人慎用。,44,原因：,1、为酸性较强的有机酸，直接剌激胃粘膜；2、抑制血小板聚集凝血过程障碍出血；3、直接刺激 CTZ4、PG,抑制胃酸分泌,保护胃粘膜,抑制合成与释放,胃酸保护,45,措施：,1、饭后服；2、与碳酸钙或氢氧化铝等抗酸药和胃粘膜保护药同用；3、定期做大便检查OB,46,（三）不良反应 （3）2、凝血障碍,小剂量抑制血小板聚集；大剂量抑制凝血酶形成易出血 维生素K缺乏、严重肝损伤、血友病、紫癜慎用，术前

10、一周等忌用或停用。,47,（三）不良反应 （4）3、水杨酸反应,过大剂量（5g/d）或对阿司匹林过分敏感者用了该药后出现水杨酸中毒反应，具体表现为：（1）胃肠道反应：恶心、呕吐、腹胀等；（2）前庭神经反应：眩晕、耳鸣、听力下降；（3）视神经反应：眼花、复视；（4）精神反应：精神障碍、失常等 立即停药，并加NaHCO3以加速排出。,48,（三）不良反应 （5）4、过敏反应,皮疹、寻麻疹、过敏性休克、支哮肾上腺素对阿司匹林作用差PG合成AA生成LT3哮喘；,49,（三）不良反应 （6）5、瑞夷氏综合征,多发生在患病毒感染并有发热的儿童或青年服用乙酰水杨酸表现为肝功能严重不良、GPT、白/球比例倒置

11、、甚至肝性脑病少见、致死慎用。,50,二、 苯胺类,现用的有对乙酰氨基酚（扑热息痛）非那西丁毒性大，只在复方中小剂量使用。,51,扑热息痛( acetaminophen ),1、口服易吸收；2、 解热镇痛作用缓慢持久，无抗风湿作用; 原因：对下丘脑PG的合成与释放抑制作用强，而对外周PG的合成与抑制作用弱。3、扑热息痛大量使用损伤肝功能，非那西丁大量使用致高铁Hb血症和肾功能损害。4、用途: 感冒发热、头痛、神经痛、肌肉或关节痛、牙痛等,对阿司匹林过敏者丽珠感乐、泰诺、泰诺林。,52,三、 吡唑酮类,保泰松( phenylbutazone, 布他酮 butadion) 与羟基保泰松(oxyph

12、enbutazone),53,特点：1、解热镇痛作用较弱,抗风湿作用较强，并可促进尿酸排泄;2、蛋白结合率高( 98%)维持时间久(3周),与双香豆素、口服降糖药、胰岛素、磺胺类竞争-血浆药物浓度(中毒);,54,3、在滑膜间隙和关节组织中浓度高，主要用于:风湿性和类风湿性关节炎、急性血管闭塞性静脉炎、急性痛风;4、不良反应较多(25-40%) ：胃肠症状, 溃疡病禁用；水钠潴留(忌用于高血压和水肿) ；粘液水肿或甲状腺肿(抑制摄碘)；过敏反应(皮炎、皮疹;粒细胞和血小板,再障等1990版药典已删除此药,55,四、 吲哚乙酸类,56,吲哚美辛( 消炎痛，indomethacin ),1、抗炎、

13、解热作用强, 对炎症性疼痛效好(为目前最强PG合成酶抑制剂);2、临床上主要用于急性风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、癌性发热及其不易控制的发热等;,57,3、不良反应,多(30-50%,有20%停药):胃肠,溃疡出血和穿孔; CNS头 痛、眩晕、精神异常等; 过敏反应皮诊、哮喘;造血系统粒细胞、再障等。,58,五、邻氨基苯甲酸类,甲芬那酸：抗炎作用较阿司匹林弱 但不良反应多且严重；氯芬那酸：不良反应少，有较好的抗炎 作用,59,六、芳基烷酸类,布洛芬(异丁苯丙酸 ，ibuprofen )1. 解热、镇痛、抗炎作用强；2. 99%蛋白结合率，可缓慢进入滑膜腔；3. 风湿性和类风湿性关节炎；

14、4. 不良反应：较少，有轻度消化不良、胃肠出血和视力模糊(视力障碍停药)。,60,萘普生(甲氧萘丙酸 ，naproxen ),特点：1. 抗炎、解热、镇痛作用强(分别为阿司匹林的55、22和7倍);2. 风湿性和类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎;3. 毒性较低,副作用少而轻。,61,七、其他类,吡罗昔康 (炎痛喜康， piroxicam ) ：1、半衰期长，t1/2约为45小时，每天用药一次可；2、解热、镇痛、抗炎、抗痛风作用很强;3、风湿性和类风湿性关节炎;4、不良反应少(剂量过大- 消化道溃疡和出血)。,62,第二节 抗痛风药,痛风：嘌呤代谢率乱尿酸过量沉积于关节、结缔组织、肾等高尿酸血症、粒细胞浸润。秋水仙碱丙磺舒别嘌醇,63,秋水仙碱：抑制粒细胞浸润痛风性关节性发作期；丙磺舒：促进尿酸排泄慢性痛风病；别嘌醇：抑制尿酸生成痛风和痛风性肾病。,