第三篇：儿科抗菌素使用规范课件.ppt

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1、细菌耐药现状及儿科抗菌素选择,浙江大学医学院附属儿童医院PICU张晨美,内容提要,抗菌素应用概况抗菌素分类及作用机理抗菌素耐药机理及状况儿科细菌感染特点儿科如何合理使用抗菌素,一、概况,大多数新启用抗生素在若干年内都会因病菌产生耐药性而失去原有效力，然而不正确的使用，更加重了耐药细菌的急剧增长。由于抗生素在临床上应用量大、品种多、更新快、各类药品之间相互关系复杂，联合用药日趋增多，预防用药日趋广泛。因此临床上抗菌药物的不良反应发生率及耐药性仍逐年上升势头。,存在误区,许多人认为抗生素是退烧药，随意使用 越是新的、贵的抗生素疗效越好 不少人随意使用抗生素预防细菌感染 细菌感染，不分析病菌，随意使

2、用抗生素,滥用抗生素的危害,1.增加耐药菌：如果用药不能足量、足疗程，起不到完全杀灭细菌的作用，就会诱导耐药菌株的产生。2.造成菌群失调，破坏人体固有的微生态平衡，导致真菌等难治菌的感染。3.加重肝肾代谢负担：大部分抗生素是经过肝肾代谢，有些药物长期使用会给儿童的肝肾增加不必要的负担，甚至造成损害。,二、抗菌药物的分类及作用机理,抗菌药物分类,繁殖期杀菌药，如青霉素、头孢菌素、万古霉素类静止期杀菌药，如氨基甙类，喹诺酮类速效抑菌药，如四环素类、氯霉素类及大环内酯类慢效抑菌药，如磺胺类、呋喃类,抗菌药物的作用机理,青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素,RNA 合成抑制,喹诺酮类,利福霉素类,3、核酸

3、合成抑制,4、胞质膜抑制,多粘菌素 B,DNA 合成抑制,磷霉素,头孢菌素类头霉素类碳青霉素,大环内酯类麦迪霉素红霉素,氯霉素,2、蛋白质合成抑制,1、细胞壁合成抑制,四环素类,氨基糖苷类,抗菌药物的作用机制,抑制核酸代谢,抑制蛋白质合成,影响胞浆膜的通透性,抑制细菌细胞壁合成,三、抗菌素耐药机理及状况,细菌耐药：全球性困惑,耐药是永恒的，不耐药是暂时的使用不当是造成耐药的最重要因素使用抗菌药物时务必要考虑耐药后果追求抗菌疗效与延缓耐药产生同等重要,产生耐药原因,大量不合理使用广谱抗菌素特别是第三代头孢菌素选择出产ESBL、AmpC酶的耐药菌，导致多重耐药（MDR)和泛耐药(PDR)菌株大量出

4、现。,细菌耐药现状,耐青霉素肺链，耐大环内酯肺链耐甲氧西林的葡萄球菌（MRSA）产ESBL酶，产AMPc酶的肠杆菌全耐药的铜绿假单胞全（泛）耐药的鲍曼不动杆菌耐万古霉素的屎肠球菌,耐药问题,1、超广谱内酰胺酶（ESBLs） 是由质粒介导的能赋予细菌对青霉素类、头孢菌素（如头孢噻肟、头孢三嗪和头孢他啶等）和单酰胺类抗生素氨曲南耐药的一类酶。2、高产头孢菌素酶（AmpC酶） 能水解头孢菌素 ,并对克拉维酸不敏感。AmpC耐药性几乎累及所有的-内酰胺类抗生素 ,例如青霉素类、头孢菌素类、头霉素类、单酰胺类、内酰胺与酶抑制剂的复合物 。只有碳青霉类例外。3、碳青霉烯酶（金属酶） 对碳青霉烯也产生耐药。

5、,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药金葡菌1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药金葡菌(MRSA)1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素耐药肠球菌(VRE),1997,万古霉素耐药金葡菌(VRSA),斯沃（利奈唑胺）,万古霉素耐(药)量 (MBC/MIC),万古霉素中耐金葡菌(VISA),2000,耐药机制（绿脓）,产 ESBL：3 代无效, 酶抑制剂有效,产Amp C,低产：3代有效高产：3代及酶抑制剂无效,膜孔蛋白结构改变，膜通透性低 ：碳青霉烯耐药,生物被膜形成：细菌难于清除，红霉素有效,主动外排系统：碳青霉烯类无效且多重耐

6、药,产-内酰胺酶,青霉素结合蛋白（PBPs）改变：多重耐药,什么是多重耐药（MDR)和泛耐药(PDR)？,多重耐药菌定义为一种微生物对原敏感的三类（如氨基糖苷类、大环内脂类、内酰胺类）或三类以上抗生素同时耐药。泛耐药定义为对原敏感的五类以上的抗菌素耐药。如泛耐不动杆菌，对氨基糖苷、 内酰胺类、碳青酶系 、四环素类、大环内脂类、奎诺酮及磺胺类等耐药。,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2009年）,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院上海儿科医院湖北同济医院,广州医学院一附院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医院新疆医大一附院安徽医科大学一附院昆明医学院一

7、附院,2009年CHINET监测网各医院的菌株数,2009年CHINET监测网临床分离菌在各类标本中的分布,呼吸道标本（49.7）,尿液标本（19.9）,血液标本（10.8）,伤口脓液（5.3）,无菌体液（4.8）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（0.6）,其他（7.2）,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布,2009年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,2009年CHINET监测网各医院凝固酶(-)葡萄球菌MR菌株检出率,MSSA(1755株)与MRSA(2167株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA81%、73%的菌株对TMP/S

8、MZ、磷霉素敏感MSSA对内酰胺酶、 TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株,MSCNS(730株)和MRCNS(1967株)的耐药率（%）,MRCNS的耐药率MSCNSMRCNS的耐药率 MRSA，但对TMP/SMZ相反（61%/18.4%）， 有90%、70%菌株对利福平、磷霉素敏感无万古霉素、利奈唑胺和替考拉宁耐药株,2009年14家医院粪肠球菌(1764株)和屎肠球菌(1605株)的耐药率（%）,屎肠球菌耐药率粪肠球菌，但对氯霉素反之。粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、替考拉宁和利奈唑胺耐药,200

9、9年CHINET监测网各医院产ESBL菌株检出率,09年省儿院检测结果G-菌耐药情况,大肠埃希菌386株(ESBLs 240株占65.22）肺炎克雷伯菌371株(ESBLs 192株占53.92）鲍曼不动杆菌217株（91.5MDR)铜绿假单胞菌141株（ 21.3MDR）,2009年14家医院大肠埃希菌的耐药率（%）,产ESBL株对内酰胺类和其他测试药的耐药率高于非产酶株对FQ、庆大霉素、哌拉西林的耐药率极高（60%）对碳青霉烯类、两种酶抑制剂复方的耐药率低,2009年14家医院克雷伯菌属的耐药率（%）,产ESBL株对内酰胺类、FQ、氨基糖苷类、磺胺类的耐药率比非产ESBL株高，对碳青霉烯类

10、耐药率较2008年高,2009年14家医院4912株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2009年14家医院4796株不动杆菌属(鲍曼不动86.8%)细菌的耐药率（%）,头孢哌酮/舒巴坦的耐药率略上升（14.6% vs 24%），对其他药物耐药率高（50%）两种碳青霉烯类的耐药率均50%或以上,2009年14家医院嗜麦芽窄食单胞菌和伯克霍尔德菌属的耐药率（%）,2009年14家医院126株卡他莫拉菌的耐药率（%）,2009年14家医院流感嗜血杆菌的耐药率(%),成人和儿童医院中肺炎链球菌的分布,2009年成人患者120株肺炎链球菌的耐药率(%),四、儿科细菌感染特点,儿科细菌感染特点,儿科感染发热的鉴别

11、诊断的范围较成人小，但从各阳性结果作出诊断的难度较大。规范收集临床标本，明确感染病源的难度大。国内缺少小儿致病菌耐药监测的资料，难以指导临床合理选药。某些抗菌药在儿童中应用的资料不全，常不能明确可否使用或具体用药方案，发现不良反应较难。患儿家属对规范用药不能完全接受，增加了医务人员的压力,小儿常见G-菌及其药敏,革兰阴性菌的比例约60肠杆菌科细菌超过2/3(G-)大肠杆菌2/3对氨苄呈耐药；对一、二代和某些三代头孢（噻肟）耐药率已超过40%；产ESBLs酶率达60以上。对酶抑制剂复合剂、碳青霉烯类和阿米卡星非常敏感，对环丙敏感,小儿常见G-菌及其药敏,克雷伯菌属、变形杆菌、肠杆菌属、沙雷菌等对

12、抗菌药的敏感率逐年下降，产ESBLs酶菌株增多，产酶率可达50以上大便培养以志贺菌属最多见，志贺菌属对氨苄、一代头孢、庆大、磺胺等耐药明显，对部分三代头孢、氨曲南等的耐药率也见增长（12.550%）,对头孢他定、阿米卡星、碳青酶类等仍很敏感,小儿常见G-菌及其药敏,流感嗜血杆菌属、卡他莫拉菌仅占G-菌的1/10流感嗜血杆菌其产酶率比十年前增高（近30%），对复方SMZ的耐药率高，对氨苄耐药率近30%。,对二代头孢的敏感率下降，1020对头孢克罗耐药。对氯霉素敏感，而对三代头孢、阿奇霉素、美罗培南等碳青霉烯类极为敏感绝大多数卡他莫拉菌产酶，对青霉素耐药，但对二、三代头孢、阿莫西林/克拉维酸、SM

13、Z-TMP等敏感,小儿常见G-菌及其药敏,非发酵菌铜绿假单胞菌，对头孢他定、四代头孢、头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类、庆大霉素等较敏感；但近几年多重耐药和泛耐药菌株逐年增多泛耐药不动杆菌的出现和流行备受关注黄杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等其他非发酵菌在儿科院内获得性肺炎中时有发现。,小儿常见G+菌及其药敏,革兰阳性菌的比例稍比成人高（约40%）葡萄球菌中以凝固酶阴性主。耐甲氧西林的凝固酶阴性葡萄球菌（MRCNS）约占70。耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的比例约15，明显低于成人（6080%）。MRSA和MRCNS对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺敏感，对利福平、磷霉素耐药率低。大多MRSA对SMZ-TMP敏

14、感，但大多MRCNS对SMZTMP耐药。,小儿常见G+菌及其药敏,肠球菌属肠球菌属多来自尿路和肠道以粪肠球菌为多，对万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺全敏感，对氨苄西林、呋喃妥因也较敏感屎肠球菌较耐药，出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）肠球菌对庆大霉素的耐药率日见增长。,小儿常见G+菌及其药敏,肺炎球菌耐青霉素的肺炎球菌（PRSP）目前已10，中敏菌株（PISP）的比例更高20%左右，不少城市已超过5060% PRSP对三、四代头孢、万古、碳青霉烯类、利福平非常敏感，但出现耐三代头孢的个别菌株 PSSP对青霉素、头孢等均敏感，但对大环内酯类、林可霉素类耐药率已增高,小儿常见G+菌及其药敏,链球菌属其他

15、链球菌属绝大多数为A组溶血性链球菌，对青霉素、头孢霉素、酶抑制剂复合剂、林可霉素类很敏感，但常对大环内酯类耐药。,五、如何合理使用抗菌素,临床选用抗菌药物的原则,是否存在细菌感染，感染部位？是什么细菌感染？选择什么抗菌素？,适当的抗生素选择,什么是“适当” ?正确有效的抗生素病原微生物对治疗药物敏感最佳剂量正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位必要时采用联合治疗,临床选用抗菌药物的原则,经验性治疗 目标性治疗,经验性抗菌药物选药依据,院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度是否已用过

16、抗菌药物，无效的原因是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退是否危重病人,基本原则,抗生素的联合主要指:（1）繁殖期杀菌药和静止期杀菌药合用，由于作用于不同环节常可以获得增强作用。（2）速效抑菌药与慢效抑菌药合用可获相加作用，从而控制感染治疗疾病。,选择联合应用抗生素,1、单一药物不能控制严重感染，或混合感染。 2、病因未明而危及生命的严重感染。 3、需长期治疗而易产生抗药性的致病菌感染。,抗菌活性强（覆盖耐药菌株）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC预防并减少耐药产生,合理应用抗生素的原则,药敏试验的临床意义,高度敏感(S)常规剂量时的平均血浓度超

17、过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感(I)常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药(R)MIC高于药物常规剂量时的血浓度，通常治疗无效,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC,时间,TMIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,抗生素应用不当常见原因 选用无效抗生素 剂量不足或过量 病毒感染性疾病 用药途径不当 细菌产生耐药后继续用原来药物 发生严重毒性或过敏反应仍继续用药 过早停止有效治疗 联合用药选择不当 过分依赖抗生素，忽视外科处理,儿科临床如何选择抗生素,上呼吸道感染,约有70%80%是由病毒引起的，如有细菌感染以溶血性链球菌为最常见，

18、其次为肺炎双球菌、葡萄球菌、流感嗜血杆菌，偶为革兰氏阴性菌。如有细菌感染，可选用适当抗生素药物（如青霉素、苯唑西林、奈夫西林等）,肺部感染,引起细菌性肺炎以往致病菌多数为肺炎球菌。近年来一些其它病原体感染增多，如肺炎支原体、衣原体等。在院内感染的致病菌性肺炎中，肺炎克雷伯、绿脓杆菌等占主要地位。,医院获得性肺炎(HAP),医院获得性肺炎（HAP）：入院后48小时后出现入院时无潜伏机械相关性肺炎(VAP)：气管插管48-72小时后出现是HAP的特殊类型,HAP: 早发性/迟发性的区别,HAP患者的起病时间与肺炎的常见病原体和耐药性有很大关系：早发性的HAP定义为患者入院后48小时-5天内发生的肺

19、炎通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起迟发性的HAP定义为患者入院后5天或5天以上发生的肺炎 则多由耐多药的病原体引起，通常具有较高的病死率和致残率,早发HAP/VAP微生物学,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,起始抗生素经验治疗：不伴有MDR病原体感染高危因素的早发HAP和VAP患者,可能存在的病原体： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 变形杆菌

20、 粘质沙雷菌,推荐抗生素： 头孢三嗪 或左氧氟沙星，莫西沙星或环丙沙星 或氨苄西林/舒巴坦 或厄他培南,（2005年ATS指南）,晚发HAP/VAP微生物学,ATS Am J Respir Crit Care Med, 2005,171:388-416.Song JH, et al . Am J Infect Control 2008;36:S83-92,起始抗生素经验治疗：伴有MDR病原体感染高危因素的迟发性HAP/VAP/HCAP患者,可能存在的病原体： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠道G杆菌 MDR病原体铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 (ESBL+)

21、不动杆菌属MRSA 嗜肺军团菌,抗生素联合治疗 抗假单胞菌头孢菌素 或抗假单胞菌碳青霉烯类 或-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂 抗假单胞菌氟喹诺酮类 或氨基糖甙类 万古霉素或利奈唑胺,（2005年ATS指南）,泌尿系感染,多为革兰阴性杆菌引起，其次为革兰阳性菌，治疗这类疾病，宜选用对之有较强作用并在尿中排出浓度较高的抗生素（如氨基糖苷类、氨苄西林、先锋霉素类、磺胺类、喹诺酮类等）。,肠道感染,多由革兰阴性杆菌感染引起，这类细菌极易耐药，近来发现四环素类、氯霉素、链霉素的耐药率均达90%以上，因此在病原治疗上必须采取因时因地制宜的原则，即根据国内情况可选用喹诺酮类、氨基糖苷类、磺胺类、黄连素等。儿童选

22、择酶抑制剂复合抗菌素或碳青霉系抗菌素。,胆道感染,常见致病菌主要是革兰阴性杆菌，对之有较强作用的抗生素有氯霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素、多黏菌素类等，但在胆汁常达不到有效浓度故疗效稍差，而氨苄西林、复方新诺明及四环素在胆汁中能达到浓度疗效较好，所以临床上常将氨苄西林、复方新诺明作为治疗胆道感染的首选药。,皮肤感染,多由革兰阳性球菌引起，治疗这类疾病首选为青霉素，其次为庆大霉素、红霉素、螺旋霉素等。对耐青霉素的球菌应选用苯唑西林、奈夫西林及先锋霉素类进行治疗。 如为MRSA/MRCNS 选择糖肽类或利奈唑胺抗菌素,血流感染,血流感染是第13位引起死亡的原因美国医院血流感染的发病率为25000/年

23、ICU血流感染 死亡率为35%，延长住院天数24天。,Microbiology,SCOPE,1995-2001,N=23,655,医院内病原菌 金葡菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 其它肠杆菌科 铜绿等假单胞 肠球菌属 不动杆菌属 窄食单胞菌 黄杆菌属 脆弱拟杆菌 白念珠菌等真菌,医院外病原菌 肺炎球菌等 大肠埃希菌 金葡菌、CNS 草绿色链球菌 沙门菌属 流感嗜血杆菌 肠球菌属 厌氧菌 真菌（较院内明显少见）,血流感染病原菌变迁,八十年代中、后期以来葡萄球菌脓毒症增多（金葡菌、凝固酶阴性葡萄球菌）近年来肠球菌感染增多真菌败血症增多，发生率为8%左右,发病及诱因,静脉导管留置医院耐药葡萄球菌感染重

24、要因素（MRS）导尿管留置大肠埃希菌、铜绿假单胞菌机械通气假单胞菌属、不动杆菌、肺克静脉输液 表皮葡萄球菌肾上腺皮质激素真菌广谱抗生素,血流感染治疗原则,及早病原学检查，并尽早开始抗菌药物的经验治疗。获病原菌后药敏试验结果调整用药抗菌药物可单用，亦可联合用药，但在铜绿假单胞菌、肠球菌等脓毒症时需联合用药。疗程一般需用药至体温恢复正常后710天。必要时尚需配合外科引流或扩创措施。治疗初始阶段需静脉给药，以保证疗效；病情稳定后可改为口服或肌注。,总 结,在应用抗菌素时，应客观综合分析病人的病理、病情，在明确诊断的基础上，通过对微生物的药敏实验、药物的代谢途径、药物的毒性采用不同的给药途径、给药间隔和给药剂量以及选用不同的抗菌素，单用或联合应用，严格用药的适应症，防止滥用抗菌素造成的严重后果。,谢谢！,