第七章芳香胺类药物的分析课件.ppt
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1、第七章 芳香胺类药物的分析,对氨基苯甲酸酯类:盐酸普鲁卡因 酰胺类: 对乙酰氨基酚,芳 胺 类,季胺盐类:磺酰胺类:,芳烃胺类,苯乙胺类:拟肾上腺素类药物 苯丙胺类,第一节 芳胺类药物的分析,对氨基苯甲酸酯类: 特点:芳伯氨基未被取代,芳环的对位有取代酰胺类: 特点:芳伯氨基被酰化,且芳环的对位有取代,芳 胺 类,一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与主要化学性质(一)基本结构和典型药物,具有对氨基苯甲酸酯的母体,结构中芳伯氨基未被取代,而在芳环对位有取代,典型药物的结构,苯佐卡因,H,2,N,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,2,H,5,),2,H,C,l,盐酸氯普鲁卡因,Cl,
2、盐酸丁卡因,盐酸普鲁卡因胺,酰胺键,酯键,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,盐酸丁卡因,(二)主要化学性质(1) 芳伯氨基特性: 可显重氮化-偶合反应(芳香第一胺类反应) 与芳醛缩合 易氧化变色(2) 酯键易水解特性: (3)弱碱性: 脂烃胺侧链为叔胺氮原子,具有弱碱性 要采用非水溶液滴定法或亚硝酸钠滴定法测定含量 与生物碱沉淀剂发生沉淀反应,苯佐卡英除外,(4)溶解性: 具芳伯氨基,或同时具脂烃胺侧链,游离碱多为碱性油状物或低熔点固体,难溶于水,可溶于有机溶剂 盐酸盐均为白色结晶或结晶性粉末,具有一定的熔点
3、。在水和乙醇中易溶,难溶于乙醚、氯仿等有机溶剂 普鲁卡因盐酸盐水溶液加氢氧化钠或碳酸钠溶液,有油状的普鲁卡因析出,二、酰胺类药物的基本结构与主要化学性质(一)基本结构和典型药物, 芳伯氨基被酰化,并且在芳环对位有取代,, 共性为具有芳酰氨基,典型药物的结构:,对乙酰氨基酚(扑热息痛),醋氨苯砜,盐酸利多卡因,盐酸布比卡因,(二)主要化学性质(1)水解产物呈芳伯氨基特性: 药物结构中具有酰氨基,在酸性溶液中易水解得具有芳伯氨基的产物 对乙酰氨基酚水解速度较快,而盐酸利多卡因、盐酸布比卡因的盐水溶液较稳定(2)水解产物易酯化,(3)酚羟基的特性与三氯化铁发生呈色反应 是对乙酰氨基酚专属反应,用于区
4、别同类药物利多卡因(4)溶解性: 对乙酰氨基酚在热水中或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶,三、鉴别试验(一)重氮化-偶合反应,芳香第一胺类鉴别反应,注意:在鉴别时,首先要使溶液成酸性,然后才能滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,直接:盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸普鲁卡因胺,间接:对乙酰氨基酚、醋氨苯砜 鉴别时先用酸水解后,在滴加亚硝酸钠试液及碱性一萘酚试剂。,(1)盐酸普鲁卡因的鉴别(直接),盐酸普鲁卡因 ChP(2005)鉴别 (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应(附录) 取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴,滴
5、加碱性-萘酚试液数滴,视供试品不同,生成由橙黄到猩红色沉淀。,(2) 对乙酰氨基酚的鉴别(间接),对乙酰氨基酚 ChP(2005)鉴别 (2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1,置水浴中加热40分钟,放冷;取0.5m1,滴加亚硝酸钠试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱性-萘酚试液2m1,振摇,即显红色。,特例:盐酸丁卡因,C,O,O,C,H,2,C,H,2,N,(,C,H,3,),2,C,H,3,(,C,H,2,),3,N,H,H,C,l,分子结构中不具芳伯氨基,芳香仲胺,芳香仲胺,酸性,亚硝酸钠试液,乳白色N-亚硝基化合物沉淀,与具有芳伯氨基的同类药物区别,(二)三氯化铁反应,对乙酰氨基酚,
6、(三)与重金属离子反应 1、盐酸利多卡因的鉴别A、与重金属CU2的反应盐酸利多卡因,碳酸钠试液,Cu2+,蓝紫色配位化合物,三氯甲烷提取,提取液显黄色,药典收载方法之一,相同反应条件下芳胺类药物(苯佐卡因、盐酸普鲁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸丁卡因等)无此反应,B、与钴盐反应,盐酸利多卡因,酸性,氯化钴试液,亮绿色细小钴盐沉淀,C、与汞盐反应,盐酸利多卡因,硝酸酸化,Hg+,,黄色,区别于对氨基苯甲酸酯类(显红色或橙黄色),2、盐酸普鲁卡因胺的鉴别,酰胺键,盐酸普鲁卡因胺,H2O2,氧化,羟肟酸,FeCl3试液,羟肟酸铁,先显紫红色,随即呈暗棕色至棕黑色,药典收载,(四)水解产物的反应,盐酸普鲁
7、卡因 ChP(2005),鉴别 (2)取本品约0.1g,加水2ml溶解后,加10氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉淀;加热,变为油状物;继续加热,产生的蒸气,能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色;热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即析出白色沉淀。,苯佐卡因的鉴别:,苯佐卡因,NaOH试液,乙醇,碘试液,黄色沉淀碘仿臭气,(五)制备衍生物测定熔点 通常的衍生物为: 三硝基苯酚衍生物 硫氰酸盐衍生物,(六)紫外特征吸收光谱 具有的苯环结构,具有紫外吸收光谱 针对不同的药物、不同的溶剂、不同的浓度、它们的吸收波长不同,吸收系数也不同,盐酸布比卡因 ChP(2005)鉴别 (2)取本品,精密称定,按干燥品计
8、算,加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含0.40mg的溶液,照分光光度法(附录A)测定,在263nm与271nm的波长处有最大吸收;其吸收度分别为0.530.58与0.430.48。,(五)红外吸收光谱 当该类药物采用其他方法难以进行区别时,用红外吸收光谱就比较容易区别。,四、特殊杂质的检查(一)对乙酰氨基酚中的特殊杂质检查 用对硝基氯苯、苯酚、硝基苯作原料,但都以对氨基苯酚为主要中间体制备对乙酰氨基酚。,1、乙醇溶液的澄清度与颜色 合成工艺中,用铁粉作还原剂 乙醇溶液的澄清度 如溶液浑浊,可与1#浊度标准液比较,不得更浓 乙醇溶液的颜色:检查中间体对氨基酚的有色氧化产物。如显色,与棕
9、红色2号或橙红色2号比较,不得更深,2、有关物质主要杂质:中间体、副产物及分解产物。 例如:对氨基酚、对氯乙酰苯胺、O-乙酰基对乙酰氨基酚、偶氮苯、氧化偶氮苯、苯醌和醌亚胺等检查对象:对氯苯乙酰胺方法:TLC法,杂质对照品法注意事项: 尽量在较低温度下进行,减少乙醚的挥发 供试品点样量大,点样直径不宜超过7mm判断方法:供试品溶液如显杂质斑点,与对照溶液的主斑点比较,不得更大,更深,3、对氨基酚,杂质来源 中间体、水解产物,反应原理,药物主成分对乙酰氨基酚无此呈色反应 注意事项: 对氨基酚对照液稳定性差,临用前配置 用于原料药中对氨基酚的检查,制剂用HPLC法,检查方法 对照法,取本品1.0g
10、,加甲醇溶液(12)20ml溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠试液1m1,摇匀,放置30min;如显色,与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基酚50g用同一方法制成的对照液比较,不得更深(0.005)。,(二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,原理: TLC 杂质对照品法 对氨基苯甲酸最低检出量为0.01g 苯胺最低检出量0.01g,1.2%,精密量取本品,加乙醇稀释使成为每1ml中含盐酸普鲁卡因2.5mg的溶液,作为供试品溶液。取对氨基苯甲酸对照品,加乙醇制成每1ml中含30g的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液各10 l,分别点于含有羧甲基纤维素钠为粘合剂的硅胶H薄层板上,用苯-冰醋酸-丙
11、酮-甲醇(141 1 4)为展开剂,展开后,取出晾干,用对二甲氨基苯甲醛溶液(2对二甲氨基苯甲醛乙醇溶液100ml,加冰醋酸5ml制成)喷雾显色。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点,其颜色与对照品溶液主斑点比较,不得更深。,(三)盐酸氯普卡因注射液中有关物质和光解产物的检查 由于盐酸氯普卡因注射液在生产和贮藏过程中会产生4-氨基-2-氯苯甲酸,影响疗效和成品的颜色,故此需要对降解产物进行检查1、高效液相色谱法(HPLC)2、液相色谱与质谱联用法(LC-MS),MS LCLC-MSLC-MS/MSLC-ESI-MS/MSLC-APCI-MS/MSLC-ESI-TOF-MS/MSLC-MAL
12、DI-TOF-MS/MS,LC-MS分析:1、色谱条件 Zobax SB-C18 (150 mm4.6 mm, i.d., 5 m)Column temperature: 25 Mobile phase:0.5%HAc-CH3CN (0.5%HAc)=87: 13flow rate: 1.0 ml/minDetection wavelength: 254 nm,2、质谱条件Positive Scan mode 80600 mau喷雾电压:4000V裂解电压:70VN2-9.5 L/min干燥气压力:40psi干燥气温度:350,4氨基2氯苯甲酸,(四)盐酸罗哌卡因对映体的纯度检查,长效酰胺类局
13、麻药, R-盐酸罗哌卡因心脏毒性大 临床使用S盐酸罗哌卡因,高效毛细管电泳,五、含量的测定,(一)亚硝酸钠滴定法1、原理,终点指示:永停法(外指示剂法),例:中国药典(2005年版)收载有具有芳伯氨基的药物盐酸普鲁卡因及其注射剂、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺及其片剂与注射剂、注射用盐酸普鲁卡因,具有潜在芳伯氨基的药物醋氨苯砜及其注射液,具酰胺,经水解,具硝基,经还原,2、主要测定条件(1)加入适量KBr加速反应: KBr为催化剂不同的酸影响反应速度:HBr HCl HNO3、H2SO4,NaNO2+HClHNO2+NaCl,K1,K2,K1300 K2 加入KBr,可增大被测溶液中NO+的浓度,在
14、盐酸存在下重氮化反应,与芳伯氨基的游离程度有关若芳伯氨基的碱性较弱,则成盐的比例较小,即游离芳伯氨基较多,反应速度就快若芳伯氨基碱性较强,则成盐比例较大,游离芳伯氨基较少,则反应速度就慢,(2)加过量盐酸的作用: 胺类药物的盐酸盐比硫酸盐的溶解度大 可以加快重氮化反应速度 增加重氮盐在酸性溶液中的稳定性 防止偶氮氨基化合物的生成结论:加速反应注意事项:酸度不能过大,会阻碍芳伯氨基的游离,影响反应速度 可使亚硝酸分解,芳胺类药物:酸的摩尔比= 1:2.56,(3)控制温度:在1030条件下滴定 温度每升高lO,重氮化反应则加快2.5倍,但重氮盐分解速度亦相应地加速2倍 若温度过低,反应又太慢,(
15、4)滴定管尖端插入液面下滴定 滴定速度:先快后慢 滴定时将滴定管尖端插入液面下约2/3处,一次把大部分亚硝酸钠滴定液在搅拌下迅速加入,使其尽快反应 将滴定管尖端提出液面,用少量水淋洗尖端,再缓缓滴定 在近终点时, 剩余的芳伯氨基的浓度极稀,需在最后一滴加入后,搅拌15min,再确定终点是否真正到达,3、终点指示方法 永停滴定法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,(1)永停滴定法中国药典收载,终点:电极起氧化-还原反应,电流计指针偏转,终点前:电极不起氧化-还原反应,电流计的指针指零,(2)外指示剂法: KI淀粉糊剂或试纸,2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2
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- 第七 芳香 类药物 分析 课件
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