克唑替尼幻灯片集课件.ppt

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1、XALKORI（克唑替尼）幻灯片集,2011年10月更新,请注意：本幻灯片可供医疗专业人士沟通使用（不适于商业使用） 商业部门使用请先获得本地法规事务部的批准,目录,非小细胞肺癌的个体化治疗ALK的生物学致癌驱动基因ALK的发现ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的发展史ALK检测：方法概述克唑替尼的作用机制和临床前数据I期药代动力学数据II期疗效、安全性和生活质量（QOL)数据克唑替尼在非小细胞肺癌和其他肿瘤中的耐药性克唑替尼用于其他肿瘤类型以及靶点 克唑替尼研发/进行中的试验病理学和诊断指南,1. 非小细胞肺癌的个体化治疗,返回目录,2011年肺癌发病率,全球年估计值1160万新病例 （

2、2008年数据）美国年估计值2221,130 新病例约85%的肺癌是非小细胞肺癌（NSCLC）3 50%的非小细胞肺癌是在晚期诊断出的 （淋巴结受侵或转移）4,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:212-2363. American Cancer Society, Cancer Facts & Figures 20114. http:/seer.cancer.gov. Accessed August 30, 2011,肺癌居于致死癌症首位,肺癌是最

3、常见癌症的死因，每年有138万人死于肺癌 （占癌症总死亡人数的18.2% ）1美国2011年的估计值2156,940人死于肺癌，多于乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌合计的死亡人数。,肺癌结直肠癌乳腺癌前列腺癌,1. Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-902. Siegel et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:212-236,肺癌的死亡,统计数据表明，肺癌的存活率因诊断癌症的不同阶段不同。 IIIB/IV期非小细胞肺癌 的5年存活率很低。 根据2001-2007年间对美国患者的统计，诊断为非小细胞肺癌晚期阶段（已转移的

4、癌症）的患者相对5年存活率为3.6%。,http:/seer.cancer.gov. Accessed August 30, 2011,所有阶段,局部,区域,远处,无分期,全球的新癌症病例和死亡人数(GLOBOCAN),发达国家,全球,新病例,死亡人数,Jemal et al., CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90,肺癌的经济负担,肺癌是一种花费很高的疾病，不论是直接费用（比如治疗和资源使用）还是间接费用（比如生产力的损失）。住院治疗是肺癌直接费用的主要原因。早期治疗失败会造成治疗费用的显著增加。,肺癌每月平均总治疗费用分布（美国）,Kutikova et al.,

5、 Lung Cancer 2005; 50:143-54,肺癌是美国造成年人均生命价值损失最高的癌症,非小细胞肺癌晚期 会造成患者和护理者生产力的严重损失。在美国，肺癌是造成生命价值损失最高的癌症，而且肺癌是所有癌症中经济负担增长最快的。,每年癌症造成的生命价值损失*,* 生命价值损失最高的3种癌症,肺癌乳腺癌结直肠癌,The Global Economic Cost of Cancer, American Cancer Society 2010Yabroff et al., J Natl Cancer Inst. 2008; 100:1755-1762,治疗历史回顾,标准化疗对一般（未作选择

6、的）非小细胞肺癌患者产生的抗肿瘤活性一般，对生活质量只有很小或无改善。1,2对肺癌的生物学和病理学知识有限。细胞毒药物不能区分肿瘤和正常细胞。用细吸的少量样本进行活检。最近的研究确定了临床上有价值的非小细胞肺癌 分型。可以优化特定肿瘤进行匹配治疗。现在和将来的疗法可以根据分子或组织学分型来选择。,1. Burris, Oncogene 2009; 28:S4-S132. Spiro et c，Thorax 2004; 59:828-836,标准疗法和不作分子选择（1线）的治疗进展缓慢,*非鳞非小细胞肺癌,C = 顺铂; Cb = 卡铂D = 多西他赛; G = 吉西他滨P = 紫杉醇,1. L

7、ilenbaum et al., J Clin Oncol 2005; 23:190-1962. Schiller et al., New Engl J Med 2002; 346:92-983. Sandler et al., New Engl J Med 2006; 355:2542-2550,标准疗法和不作分子选择（2/3线）的治疗取得中度客观缓解率和总生存期的进展,1. Shepherd et al., J Clin Oncol 2000; 18:2095-21032. Fossella et al., J Clin Oncol 2000; 18:2354-23623. Hanna e

8、t al., J Clin Oncol 2004; 22:1589-15974. Shepherd et al., New Engl J Med 2005; 353:123-132,过去30年肺癌5年总生存期延长缓慢,http:/seer.cancer.gov, Accessed July 21, 2011,诊断年份,%,靶向药物的初步结果不理想,分子靶向药物的研究中不进行患者的分子筛选。靶向疗法以非靶向的方式应用。,Courtesy: E Vokes,C=顺铂; Cb=卡铂; G=吉西他滨; P=紫衫醇; V=长春瑞滨Gefitinib吉非替尼；Erlotinib=厄洛替尼; bexarot

9、ene=贝沙罗汀; sorafenib=索拉非尼,个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱，以此确定针对特异性靶点的治疗方法 。非小细胞肺癌以前被认为是单一的疾病，目前研究其为由一系列驱动基因形成的分子变异的恶性肿瘤。,Mok et al., Expert Rev. Anticancer Ther. 2010; 10:16011611Figure adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580,非小细胞肺癌的个体化治疗:一种新思路,腺癌鳞癌大细胞癌,非小细胞肺癌的致癌驱动因子,某些

10、肿瘤是由于单一致癌基因的异常激活而形成并依赖于该异常基因的激活。这种现象称为致癌基因依赖。1识别可用药的致癌驱动因子已有初步研究结果报道。2,3,*Amplification only,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #PRS.1,Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3,Freque

11、ncy of amplification or mutation,正在进行的肺癌突变鉴定的工作,非小细胞肺癌“个体化治疗”的发端：组织学的影响,组织学特征曾被认为是选泽非小细胞肺癌治疗的决定因素安全性： 鳞状非小细胞肺癌患者使用贝伐单抗出现肺出血1疗效：肺鳞癌患者使用培美曲塞不能获益2,6 12 18 24 30,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1,0,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1,6 12 18 24 30,0,顺铂/培美曲塞,顺铂/吉西他滨,非鳞癌的总生存期 (月),鳞癌的总生存期 (月),HR, 0.81 (95% CI, 0.7

12、00.94)p=0.005,HR, 1.23 (95% CI, 1.001.51)p=0.05,顺铂/培美曲塞,顺铂/吉西他滨,Johnson et al., J Clin Oncol 2004; 22:2184-2191Scagliotti et al., J Clin Oncol 2008; 26:3543-3551,非小细胞肺癌的个体化治疗: 致EGFR 突变的证据,EGFR TKIs在外显子19 缺失/外显子21 L858R点突变的非小细胞肺癌中的ORR较高。在从不吸烟者、女性、东亚患者和腺癌患者中最常见。IPASS试验证明 EGFR突变 (即分子因素）对患者疗效选择更优。,0,4,8

13、,12,20,24,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,16,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,0,4,8,12,20,24,16,吉非替尼,化疗,吉非替尼,化疗,HR, 0.48 (95% CI, 0.360.64)p0.001,HR, 2.85 (95% CI, 2.053.98)p0.001,EGFR突变 PFS (月),EGFR野生型 PFS (月),Mok et al. New Engl J Med 2009; 361:947-957,加快以分子分型患者中的药物研发,Adapted from Gerber and Minna, Cancer Cell 201

14、0; 18:548-551Schechter et al., Nature 1984; 312:513-6,肺癌临床试验中特异性靶点药物,Adapted from Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:17580,以EGFR TKIs进行个体化治疗: 研发历程,IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFR TKIs具有敏感性,欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药,发现表皮生长因子受体 (EGFR),报告EGFR突变,IDEAL-1/2 试验(吉非替尼) 发表,2004,2003

15、,2009,1978,2005,BR.21(厄洛替尼) 发表,以克唑替尼进行个体化治疗: 研发历程,部分缓解：ALK+ 非小细胞肺癌, IMT,在ALCL 中发现NPM-ALK 融合,PROFILE 1001: 首次用于患者,发现克唑替尼,2006,2005,2009,1994,2007,在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK 融合,2010,2011,2008,克唑替尼被FDA批准优先审评(2011年5月),克唑替尼获得美国FDA批准 (2011年8月),目前个体化治疗规程,提议的治疗规程,EGFR 突变阳性,分子,PS好,临床 (PS),PS差,厄洛替尼,非鳞癌,组织学,鳞癌,单一药物化疗,

16、贝伐单抗可用,贝伐单抗不可用,临床,进展,铂类/培美曲 塞或其他*) 贝伐单抗,铂类/培美曲塞(或其他*),铂类/吉西他滨 (或其他*),一线化疗结束,贝伐单抗或厄洛替尼或培美曲塞,培美曲唑塞或厄洛替尼,厄洛替尼,根据原先治疗,根据原先治疗,根据原先治疗,根据原先治疗,按规程化疗,*其他 = 多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨,一线,维持,二线,Gandara et al., Clin Lung Cancer 2009; 10:392-394,非小细胞肺癌的生物标记物,晚期非小细胞肺癌,EGFR 突变检测,EML4-ALK 检测,候选化疗生物标记物,直接测序ARMS多重,FISHIHCRT-PCR,铂

17、类,吉西他滨,培美曲塞,贝伐单抗,VEGF-A?VEGFR2?,西妥昔单抗,IHC?FISH?其他?,TS?其他?,RRM1?其他?,ERCC1?其他?,Adapted from Gandara, “Role of Prognostic & Predictive Biomarkers in Development of New Cancer Therapies”. Presented July 4, 2011, Amsterdam.,非小细胞肺癌分子筛查指南,1. Keedy et al., J Clin Oncol 2011; 29:2121-21272. NCCN GuidelinesTM

18、, Non-Small Cell Lung Cancer, Version 3.20113. DAddario et al., Ann Oncol 2010; 21(suppl 5):v116-v1194. Japan Lung Cancer Society, 20095. Saijo et al., Jpn J Clin Oncol 2010; 40(suppl 1):i7i126. NCCN Clinical Practice Guidelines in OncologyTM Asia Consensus Statement: NSCLC V.1.2009,NCCN非小细胞肺癌指南 201

19、2第一版,EGFR = 表皮生长因子受体； NOS = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分a See Principles of Pathologic Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR

20、mutations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al. Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is availab

21、le, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Suppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient

22、 is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encouraged.Adapted from: NCCN. http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌大细胞非小细胞肺癌 NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a (1类)ALK检测a,EGFR突变、或 ALK阴性、或未知,EGFR 突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗

23、中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到当前化疗 (2B类),进展,进展,参见 一线治疗(NSCL-14),参见一线治疗(NSCL-15),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),个体化治疗中获得病理组织的挑战,个体化治疗需要进行大量的病理检测，因此获得足够的病理组织是关键。初始获得组织标本时应进行跨专业协调以确定最佳的程序。手术细针穿刺(FNA)空芯针穿刺活检支气管镜检查,获得分子检测所需组织标本过程中的多学科合作,Adapted from Frankel NSCLC Qu

24、ant Dx Research (Blueprint),2. ALK的生物学,返回目录,ALK的生理学功能,ALK在人体中的正常功能仍在研究中 在小鼠体内的表达形式提示其在中枢和以及外周神经系统的发育中起作用1在果蝇 中发现ALK 以配体结合的形式促进肠管肌肉组织形成，哺乳动物配体尚未确定2ALK mRNA在小肠中表达, 大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低; 肺部未检出3人类视网膜中检测到ALK 蛋白质4,ALK的人体组织Northern blot分析,1. Iwahara et al., Oncogene 1997; 14:439-4492. Englund et al., Nature 20

25、03; 425:512-5163. Morris et al., Science 1994; 263:1281-12844. Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385,ALK的特征,正常ALK的定位/表达:跨膜受体酪氨酸激酶在造血细胞中不表达,其他特征:位于染色体 2p23上1620氨基酸迁移在SDS-PAGE 的220 Kda位置,LDLa,细胞外,细胞内,Palmer et al., Biochem J 2009; 420:345-361Drexler et al., Leukemia 2000; 14:1533-1559,3. 致癌驱动基因ALK的发现

26、,返回目录,在淋巴瘤中发现ALK,ALK 最早是在间变性大细胞淋巴瘤（ ALCL)的一个亚型中被发现的，因此定名为间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）。ALK融合到核磷蛋白的N-末端部分 (NPM-ALK)导致组成性激活。,Morris et al., Science 1994; 263:1281-1284Mathew et al. Blood 1997; 89:1678-1685,ALK激活的信号通道,细胞存活,细胞增殖,Adapted from Shaw and Solomon, Clin Cancer Res. 2011; 17:2081-20

27、86,不同肿瘤中发生的ALK 融合,Grande et al., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579Barreca et al., J Molec Endocrinol 2011; 47:R11-R23 Garber, J Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675Rttgers et al., Leukemia 2010; 24:1197-1200Data on file, Pfizer,其他ALK 变异 (突变、基因扩增),Murugan et al., Cancer Res 2011; 71:44034411Grande et al

28、., Mol Cancer Ther 2011; 10:569-579Powers et al., J Biol Chem 2002; 277:14153-14158 Lu et al., J Biol Chem 2005; 280:26953-26964,非小细胞肺癌中发现的EML4-ALK 融合,2007年首次报道了染色体2p的倒位，造成棘皮动物微管相关类蛋白4 (EML4) 的N-端与ALK的激酶区融合。,EML4,EML4ALK变异体 1,HELP,1,496,981,WD,Basic,1,496,1059,1,1058,1620,TM,激酶,ALK,Soda et al., Natu

29、re 2007; 448:561-567,非小细胞肺癌中的EML4-ALK 融合,在非小细胞肺癌中已确定了几种EML4-ALK 融合变异体，并证明其具有功能活性。转化需要ALK酪氨酸激酶的活性。证据表明ALK抑制剂可致体内肿瘤缩小 ，提示癌基因依赖，可以作为潜在的靶点。,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,ALK,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,EML4,TFG,KIF5B,卷曲螺旋结构域,酪氨酸激酶结构域,E13;A20,E6;A20,E20;A20,E14;A20,E18;A20,E15;A20,E2;A20,KIF

30、5B-ALK,E17;A20,TFG-ALK,EML4-ALK,E13;A20突变型 133%,E6a/b;A20突变型 3a/b29%,未知,Adapted from Sasaki et al., Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780,4. ALK流行病学和ALK阳性非小细胞肺癌的自然发展,返回目录,非小细胞肺癌中EML4-ALK易位的流行率,ALK检测方法和选择标准的不断完善也促进了流行病学的发展根据目前估计，EML4-ALK 融合出现在大约3-5% 的非小细胞肺癌中，具体因研究的人群和使用的ALK 检测方法的不同而有所差别1如果研究选择的是腺癌患者或从未吸烟者/

31、 少量吸烟者，可能会高估流行率，而如果采用的诊断方法没有为检测未知的变异体而进行过优化，则可能低估流行率目前，中国初步的ALK流行病学研究显示，张绪超等11运用RACE-coupled PCR sequencing法对广东省人民医院、广东省肺癌研究所20032006 年通过手术切除及穿刺活检等手段获得的103 例NSCLC 冷冻组织标本进行EML4-ALK 融合基因检测发现，EML4-ALK在103例肺癌中的发生率为11.6%，在腺癌的发生率为16.13% (10/62)，在非吸烟者为19.23% (10/52), 在不伴有EGFR或KRAS突变的腺癌中高达42.80%。,Garber, J

32、Natl Cancer Inst 2010; 102:672-675Zhang X, Zhang S, Yang X, et al. Fusion of EML4 and ALK is associated with development of lung adenocarcinomas lacking EGFR and KRAS mutations and is correlated with ALK expression. Mol Cancer 2010; 9: 188.,ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征,在具有以下特征的患者中EML4-ALK 融合的流行程度高： 1-3腺癌；从未/少量吸

33、烟者；与ALK阴性非小细胞肺癌患者相比，年龄较轻。,1. Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009; 15:5216-52232. Shaw et al., J Clin Oncol. 2009; 27:4247-42533. Varella Garcia et al., IASLC 2011; Abs #O05.01,ALK阳性非小细胞肺癌的临床特征（续）,通常情况下，EML4-ALK 融合与EGFR 突变或KRAS 突变相互排斥，但也有报告发现EML4-ALK 融合与这些突变共存的病例1-3尽管组织/吸烟史与ALK状态之间存在相关性，但是任何非小细胞肺癌患者都

34、有可能具有ALK阳性在高龄具有吸烟史的患者中（ 76岁）发现 了EML4-ALK 融合 1仅凭临床特征可能无法发现所有患者，因此仍然需要进行分子检测以确定ALK 状态,1. Rodig et al., Clin Cancer Res. 2009;15:5216-52232. Shaw et al., J Clin Oncol. 2009; 27:4247-42533. Zhang et al. Molecular Cancer 2010, 9:Article #188,ALK阳性非小细胞肺癌的结果,新近的数据表明，ALK阳性非小细胞肺癌患者比作为对照组的ALK阴性非小细胞肺癌患者（在年龄、疾病

35、阶段和吸烟史方面对照）的预后差1ALK阳性非小细胞肺癌对化疗的缓解效果与ALK阴性的类似 1一项回顾性研究中发现， ALK阳性非小细胞肺癌患者使用培美曲塞后的无进展生存期（PFS） 比ALK阴性患者长2ALK阳性非小细胞肺癌的流行病学研究不断进展，今后应专注于对影响预后的临床和患者特征方面进行对照研究,1. Pfizer, data on file2. Camidge et al., J Thorac Oncol 2011; 6:774-780,5. ALK检测：方法概述,返回目录,荧光原位杂交 (FISH),这是检测非小细胞肺癌中EML4-ALK 融合的现行标准采用“分离”分析，基因倒位和A

36、LK重排后，红色和绿色探针分开 15%的样本细胞中呈现分开的红色和绿色信号表示阳性结果。,野生型,ALK重排,Varella Garcia, IASLC 2011; Abs #MTE36.1,免疫组织化学法 (IHC),采用改进的抗体和检测系统获取的数据表明IHC方法筛查 ALK 的阳性率具有潜力需要标准化的内容：抗体、评分系统、截止点,0,1+,2+,3+,IHC 评分,Mitsudomi et al., ASCO 2011; Abs #7534Park et al., IASLC 2011; Abs #O05.07,逆转录-聚合酶链反应 (RT-PCR),多重 RT-PCR可检测所有EML

37、4-ALK 变异体1研发RT-PCR 的技术，甚至利用FFPE 样本 2RT-PCR 也可以用于同时筛查其他生物标记物3,1. Takeuchi et al., Clin Cancer Res 2008; 14:6618-66242. Dannenberg et al., ASCO 2010; Abs #105353. Li et al., ASCO 2011; Abs #10520,FISH、IHC和RT-PCR作为 ALK 融合筛查的比较,Adapted from Mitsudomi, IASLC 2011; Abs #MTE22.1Hirsch, IASLC 2011; Abs #O05

38、.08,个体化治疗中病理组织采集的重要性,采集足够的活检标本无论是对ALK还是大量其他肿瘤生物标记物的检测都是很关键的应用新的活检技术，如支气管内超声引导经支气管针吸活检术（EBUS-TBNA）进行淋巴结样本采集; 已有成功检测到EML4-ALK 报道1初步数据表明， 铂类药物化疗前或后取得的活检标本可以用于评估EML4-ALK2,1. Sakairi et al., Clin Cancer Res 2010; 16:4938-49452. Huang et al., ASCO 2011; Abs #10518,支气管内超声引导经支气管针吸取(EBUS-TBNA),软支气管镜，带远端弯曲线形探

39、针和延长针,淋巴结采样的可视化,操作实例使用带内部管心针的22号针初步穿刺后，用管心针清洁支气管组织内腔用针筒形成负压，针在LN中前后移动撤出针，用管心针推出组织芯,Herth et al., Eur Respir J 2006; 28:910-914 Sakairi et al., Clin Cancer Res 2010; 16:4938-4945Nakajima and Yasufuku, J Thorac Oncol 2011; 6:203-206,评估生物标记物的研究技术,1. Kim et al., IASLC 2011 Abs #O05.022. Zhang et al., In

40、t J Clin Exp Med 2011; 4:32-423. Mack et al., J Thorac Oncol 2009; 4:1466-1472 4. Maheswaran et al., New Engl J Med 2008; 359:366-3775. Choi et al., New Engl J Med 2010; 363:1734-1739,6. 克唑替尼的作用机制和临床前数据,返回目录,克唑替尼: 概述,名称: PF-02341066通用名: 克唑替尼商品名: XALKORITM化学式: C21H22Cl2FN5O作用机制: 竞争性ATP 抑制剂主要靶点: ALK、c

41、-Met、ROS2011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌,克唑替尼在ALK ATP结合部位,Pfizer, data on file,克唑替尼的作用机制,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信号,克唑替尼作用模式,配体与ALK结合后，扩增和存活,由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活,Pleiotrophin?Midkine?,IC50低值提示在临床剂量可以有效抑制ALK,Pfizer, data on file,克唑替尼: 对EML4-ALK 细胞疗效的临床前证据,0

42、.00010.010.1110,克唑替尼: 对H3122 细胞生长抑制和凋亡诱导,克唑替尼浓度 (mM),12510075502502550,% control,IC50 = 96 nM,Caspase-3 激活,未治疗,50 nM 克唑替尼,500 nM 克唑替尼,细胞死亡,Pfizer, data on file,NCI-H441 MET扩增的非小细胞肺癌异种移植模型中使用克唑替尼后肿瘤缩小,0,10,20,30,40,50,60,0,100,200,300,400,500,600,对照,PF-02341066 15 mg/kg/day,PF-02341066 50 mg/kg/day,研

43、究天数（肿瘤在第0天植入),Zou et al., Cancer Res 2007; 67:4408-4417,克唑替尼临床前药代动力学小结,CL = 清除; Vss = 稳态分布容积 Foral = 口服生物利用度; fu = 血浆游离分数,Pfizer, data on file,克唑替尼造成视觉异常的临床前机制：暗适应延迟,与对照相比，克唑替尼治疗的大鼠的b波振幅起始下降，2小时后恢复正常,PR =光感受器层; ONL = 外核层OPL = 外网织层; INL = 内核层IPL = 内网织层; GL =神经节细胞层,ALK IHC视网膜染色,*P0.05*P0.01*P0.001,在黑暗

44、中时间 (min),对照，4周 n=8克唑替尼 4周 n=7对照，2wk n=8克唑替尼 2wk n=8,Matsumoto et al., AACR 2011; Abs #4385,7. 克唑替尼: I期药代动力学数据,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD = 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1(n=3)50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2(n=4)100 mg QD,Cohort 3(n=8)200 mg

45、 QD,Cohort 4(n=7)200 mg BID,Cohort 5(n=6)300 mg BID,Cohort 6(n=9)250 mg BID,MTD/RP2D250 mg BID PO,1 DLT:G3 ALT,2 DLTs:G3 疲劳,I期药代动力学数据: PROFILE 1001和PK研究,XALKORI 包装说明书Tan 等，编写稿,克唑替尼250 mg BID重复用药后的波谷浓度,Ceff = 有效浓度,Median,Target Ceff (ALK),Target Ceff (c-MET),0,40,60,20,120,80,100,200,400,600,800,1.00

46、0,0,时间 (天),Tan et al., ASCO 2011; Abs #e13065,Crizotinib predose concentration (ng/mL),亚洲和非亚洲患者克唑替尼持续治疗的浓度,Ou et al., 4th Asia Pacific Lung Cancer Conference (APLCC), Seoul, Korea, 2010,8. 克唑替尼: II期疗效、安全性和生活质量数据PROFILE 1001 PROFILE 1005,返回目录,克唑替尼首个临床研究设计 (PROFILE 1001),BID = 一天2次; MTD = 最大可耐受剂量; QD

47、= 一天1次; RP2D = 建议II期剂量,Cohort 1(n=3)50 mg QD,第2部分: 分子富集研究 (n=250),第1部分: 剂量递增 (n=37),Cohort 2(n=4)100 mg QD,Cohort 3(n=8)200 mg QD,Cohort 4(n=7)200 mg BID,Cohort 5(n=6)300 mg BID,Cohort 6(n=9)250 mg BID,MTD/RP2D250 mg BID PO,1 DLT:G3 ALT,2 DLTs:G3 疲劳,PROFILE 1005: 研究设计,N=400 (已计划),克唑替尼 250 mg 口服，一日两次

48、连续服用,关键入组标准:中心实验室确认ALK+ 非小细胞肺癌 ECOG PS: 03之前接受过至少一个化疗方案稳定/可控制的脑转移不符合III期研究(PROFILE 1007)要求,主要终点: ORR、安全性、耐受性次要终点: OS, TTR, DR, DCR, PK, 生物标记物, PRO/HR生活质量 (EORTC QLQ30-C30 和 LC-13),治疗,Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,临床和人口学特征,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011; Ab

49、s #O31.05,PROFILE 1001 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.0版的评估， ORR (n=105) 52% (95% CI: 42%, 62%)。PROFILE 1005 独立放射学评审委员会根据RECIST 1.1版的评估，ORR (n=105) 41.9% (95% CI: 32.3%, 51.9%) 。包括 “不确定的”和 “提前死亡的”。,疗效强且具有持续性,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.053. XALKORI Package Inse

50、rt,肿瘤缓解情况,Median time to response: 8 wk,PROFILE 10052,PROFILE 10011,%相比基线的增减,%相比基线的增减,1. Camidge et al., ASCO 2011; Abs #25012. Riely et al., IASLC 2011; Abs #O31.05,EML4ALK 断点的分子分析:PROFILE 1001 (N=31),相比基线的变化 (%),在20/29可分析样本中以RT-PCR 法确认EML4为融合部分。在25/25可分析样本中以IHC方法 检测出ALK蛋白。,Kwak et al. New Engl J M