硝酸酯类课件.ppt

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1、硝酸酯类药物应用,黑龙江省医院何心,内容提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药物及代动力学特点三种硝酸酯的比较硝酸酯注射剂助溶剂问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,硝酸酯类药物发展和应用简史,1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状1847年合成炸药-硝酸甘油1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死,7.1980年发 现 硝 酸 酯 新 的 药

2、 理 作 用：抑 制 血 小 板 聚 集改 善 血 粘 度使 缺 血 性 损 伤 的 心 肌 代 谢 恢 复 正 常抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 8.1987年发 现 硝 酸 酯 细 胞 水 平 的 作 用 机 理：硝 酸 酯 是EDRF 的 前 体 药 物硝 酸 酯 所 产 生 的NO 能 替 代EDRF 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,硝酸酯类药物发展和应用简史,2022/12/3,5,William Murrell,William Heberder,何谓心绞痛?,硝酸酯类药物的作用机理,Smooth muscle cell,扩张血管,静脉扩张,前负荷降低,动脉

3、扩张,后负荷降低,硝酸酯类,心脏做功心肌耗氧,心肌缺氧缓解,直接扩冠,预防痉挛,硝酸酯类,改善了心内膜下血流/心外膜血流的比值,扩张含有完整的SMCs AS心脏狭窄血管的管径,扩张侧枝循环,减少血小板聚集,硝酸酯类药物的抗心绞痛的作用机理,内容提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药代动力学特点三种硝酸酯的比较硝酸酯针剂助溶剂问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,常用的有机硝酸酯类,最常用的硝酸酯化合物,硝酸甘油 GTN,二硝酸异山梨酯 ISDN （消心痛）,单硝酸异山梨酯 ISMN,现临床对此三药物选择中问题,口服用药物选择静脉用药物选择不同品种制剂选择,GTN,ISDN,

4、ISMN,硝酸酯制剂类型,硝酸酯药代动力学特点,起效时间,GTN,ISDN,ISMN,1-3 分 舌下,1-5 分 舌下.3-5 分 静脉,15-30分 口服,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性（含硝基数不同）,首关效应&生物利用度,GTN,ISDN,ISMN, 0% (口服),20-30% (口服),100% (口服),药代动力学特点小结,GTNISDNISMN起效时间 1-3 分 舌下1-5分 舌下10-15分 口服 15-30分 口服消除半衰期 t 2-4 分 30-40 分4-5小时生物利用度 55% (贴膜)40-60% 舌下100% 口服20-30% 口服首关效应 强 有 无脂溶性

5、活性代谢产物 无 IS-2-MN 无 IS-5-MN剂型 舌下/静脉/贴膜 口服/ 静脉 口服,2022/12/3,19,常用药物及药代动力学,2022/12/3,20,常用药物特点硝酸甘油,1）易吸收，生物利用度高（80%）；肝脏首过效应严重（10%）；2）起效快（ 2-3min起效，5min达最大效应，持续20-30min）；3）性质不稳定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯输液器。4）静滴起效快，代谢快，易于控制和调整，避免首过效应， 不可直接静脉注射。5）小剂量、间断给药，连续维持用药易发生耐药（6-8h间期/d）;6）长期用药者不可骤停药，应缓慢停用，或停用静脉前口服片剂。,硝酸甘油(G

6、TN)的代谢,2022/12/3,22,常用药物特点硝酸异山梨酯 （消心痛）,1）口服吸收完全，肝脏首过效应明显，生物利用度约为 20%-25%；舌下含服生物利用度约60%。2）平片口服15-40min起效，作用持续2-6小时； 缓释片约60min起效，作用可持续12h； 舌下含服，2-5min起效，15min达最大效应，持续1-2h。3）代谢产物经肾排出，不能经血液透析清除。 *代谢产物活性,二硝酸异山梨酯(ISDN)的代谢,试验结果,18名健康受试者静脉滴注20 mg ISDN注射剂后体内ISDN, 2-ISMN, 5-ISMN平均血药浓度-时间曲线,2022/12/3,25,常用药物特点

7、单硝酸异山梨酯,1）口服胃肠道吸收完全，无肝脏首过清除效应，利用度近乎100%；2）无需肝脏代谢，直接发挥作用； 主要经肾脏排出，其次为胆汁排泄。肾功能受损对本药清除无影 响，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持续3-6h； 缓释片：60-90min起效，作用持续12h，t1/2=4-5h。4）该药无肝脏首过消除效应，但静脉滴注的起效、达峰及稳态时间明 显延迟于口服；静注可能造成血液动力学的急剧变化和难以预计的后 期药物蓄积效应。不宜使用静脉剂型。,单硝酸异山梨酯(ISMN)的代谢,内容提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药代动力学特点三种静脉给药硝酸酯的比较硝酸酯针剂助溶剂

8、问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,常用的三种静脉硝酸酯,GTN：硝酸甘油ISDN：二硝酸异山梨酯-消心痛，爱倍，异舒吉ISMN：单硝酸异山梨酯欣康针，平福,与给药前比较：*P0.05,*0.01与异舒吉针剂比较：#0.05, ST为ST段压低之和,达到相同改善心肌缺血的效果，ISDN较ISMN早45分钟,静脉应用ISDN和ISMN抗心肌缺血起效时间的临床研究,吴宗贵等，Shanghai Sep J , 2003 ,Vol. 26 ,No. 9,异舒吉静滴后血药浓度,硝酸甘油静滴后血药浓度,ISDN静滴后(1-5min)起效，与硝酸甘油相当快(1-3min）起效,1.D

9、ate on company file2.Arzneimittelforschung 2004;54(4):203-63.陈钧等,中国新药与临床杂志, 2004;23(4),U Elkayam, et al, Circulation 1987;76;577-584,1h后，肺动脉锲压逐渐回升 12h后，和基线相比，肺动脉锲压下降无统计学意义 50%患者，硝酸甘油在静滴12小时内即产生耐药 再次表明，GTN在急性心肌缺血和心衰患者中持续静滴的局限性,GTN静滴注12h后，外周血管扩张效应减弱,硝酸甘油药效学-血药浓度与效应,由于硝酸甘油耐受性，血药浓度与效应关系不大平均血药浓度0.81ng/ml

10、，毛细血管楔（ qi ） 压无变化平均血药浓度7.35ng/ml，毛细血管楔压有变化但由于个体药效学差异大，及耐受性等因素，血浓度无临床意义与价值,GTN血管效应与血浆浓度的关系,硝酸甘油血管效应的减弱，并非由于GTN血浆浓度下降所致 增加硝酸甘油的剂量，血管扩张效应是否能相应增加？,U Elkayam, et al, Circulation 1987;76;577-584,GTN易耐药，不易被大剂量GTN逆转,GTN以不同剂量冠脉注射后，冠脉血流明显增加 随机静滴GTN和生理盐水24h后，再GTN冠脉注射：生理盐水组冠 脉血流增加比例和静滴前一样，而GTN组明显减少 表明：GTN组产生耐药，

11、且不能被大剂量GTN逆转,May DC,et al, N Engl J Med. 1987 Sep 24;317(13):805-9.,由于上述硝酸甘油特殊性，故现临床上大多采用硝酸异山梨醇酯及5单硝异山梨醇酯,持续静滴2天， ISDN（异舒吉）冠脉扩张效应无减弱,A组：ISDN静滴1hB组：ISDN静滴2dC组：ISDN静滴5d*P0.05,冠脉直径增加比例%,*,*,异舒吉持续静滴2天，和基线相比，冠脉直径明显增加，扩冠效应仍然显著 异舒吉不易耐药,Hisashi Kai, et al, AM HEART J 1994;126:230-6,0,5,10,15,20,25,A,B,C,冠脉注

12、射ISDN ，耐药的冠脉恢复扩张,A组：ISDN静滴1hB组：ISDN静滴2dC组：ISDN静滴5dP0.05,冠脉直径增加比例%,Hisashi Kai, et al, AM HEART J 1994;126:230-6,内容提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药代动力学特点三种硝酸酯的比较硝酸酯针剂助溶剂问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,硝酸异山梨酯注射剂（异舒吉 Isoket iv. ）珠海许瓦兹 规格: 10mg/10ml批号：4184401/4184201/4184101/4184301 硝酸异山梨酯注射剂（爱倍注射液）山东齐鲁 规格: 10mg/10ml,5

13、mg/5ml批号：01010112/00070272/01020102/01010121 单硝酸异山梨酯注射剂（鲁南欣康注射液） 山东鲁南 规格: 20mg/5ml批号000532/000910/001111/010310,三种硝酸酯静脉注射液的质量分析,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,三种静脉注射剂质量比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,GTN,ISDN,ISMN,脂溶性,助溶剂硝酸酯药物为脂溶性药物，需要有机溶剂作为助溶剂或稳定剂，如：酒精、丙二醇等才可以制成针剂溶液渗透压 注射剂的质量要求：渗透压要与血浆渗透压相等或接近.供静脉注射的大剂量注射剂还应

14、具有等张性,常用硝酸酯注射液的制剂特点,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,渗透压与助溶剂比较,三种硝酸酯注射液的丙二醇含量,给临床应用带来了一定困难与潜在风险，特别是对已有肝、肾功能损害以及醇和醛脱氢酶减少的患者，更易造成严重不良反应与后果,黄仲义,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,异舒吉,鲁南欣康,三种静脉注射剂渗透压比较,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,*250 mOsm/kg , *274 mOsm/kg,10倍稀释后静脉注射液的渗透压,中国新药与临床杂志，2002；21：595598,高渗透压 乳酸性酸中毒 中枢神经系统抑制 溶血 降低

15、肝素的活性,丙二醇的不良反应,影响人体正常渗透压 注射部位静脉炎 操作烦琐,必须稀释给药 难以控制输液量,丙二醇升高渗透压可导致,异舒吉5 年,爱倍2 年,鲁南欣康注射液2 年,有效期,异舒吉质控标准与中国现行药品量标准*的比较,许瓦兹产品质控标准产品渗透压要求：等渗 276-306mOsmol/L其它硝酸盐限度要求： 0.5% 标示量亚硝酸盐含量限度要求： 0.1% 标示量不溶性微粒限度要求： 10g以上微粒 6000个 25g以上微粒 600个,中国现行药品质量标准*产品渗透压要求:无其它硝酸盐限度要求:无亚硝酸盐含量限度要求:无不溶性微粒限度要求：无,*中华人民共和国卫生部部颁WS-39

16、6（X-342）-97号标准 *中华人民共和国卫生部部颁WS-396（X-316）-95号标准,如果硝酸甘油3mg/h iv,连续24小时,进入体内的无水酒精为14.4ml,1 中华人民共和国药典 1995,酒精本身的毒性,酒精降低水溶液表面张力,酒精与其它药物同时应用,心脏抑制、心律失常,点滴剂量装置流量减少25%,产生药物相互作用,硝酸甘油针剂是硝酸甘油的无水酒精溶液1,异舒吉具有理想的制剂特点,将高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶剂的条件下生产成稳定 的水性针剂,等张溶液,无助溶剂（乙醇、丙二醇）,不必稀释直接给药对血管壁刺激性小,高品质无颗粒污染高质量包装（先进的密封系统）吸附少,内容

17、提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药代动力学特点三种硝酸酯的比较硝酸酯针剂助溶剂问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,白色曲线为静脉8mg/h 滴注5单硝酸2.5小时的血药浓度，黄色曲线为一次性口服20mg的血药浓度。曲线箭头所指为静脉持续滴注时间。,R.M. Major et al. Clin Pharmacol.Ther. May 1984,35(5):653,N=12,静脉滴注,口服,ISMN:静脉8mg/h起效落后于一次性口服20mg,11例志愿者测试显示：当5单硝的静脉剂量达到20mg/h (滴注1小时)时，才和一次口服20mg后的血药浓度曲线相吻合。,U.Ab

18、shagen etal. Eur J Clin Rharmacol 1981.20:269,ISMN:静脉20mg/h与一次性口服20mg曲线重合,4.0,8.0,12.0,16.0,20.0,24.0,g/L,Hours,口服,静脉滴注,0.0,200.0,400.0,ISMN静点达稳态时间较长,Cawello 1998,data on file,Tss,Tss=达稳态时间,5mg/h,10mg/h,0 4 8 12 16 20 24 28 32 36h,g/L,顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价. 中国实用内科杂志. 2002; 22(8): 458-9.,静脉滴注5-SIMN后血药浓度需2

19、4 h左右达稳态，且停药后药物作用不会短时消失，使药物控制困难,ISMN不适合静脉用药,急性心肌缺血治疗关键是争取在最短时间内恢复缺血区的血液供应。因此,需要起效快、作用恒定、易于调节剂量的药物ISMN起效缓慢（达到100ng/ml的时间） 4mg/h iv =I.5小时 8mg/h iv =0.5小时 20mg/h iv = 20mg po药物作用滞后，不利于剂量的调节连续静脉给药需近24 h 才能达到稳态浓度(45 个半衰期) 血药浓度不断升高，有潜在药物蓄积和产生低血压的危险。半衰期长，一旦产生副作用，很难通过调整剂量来改善,5ISMN静脉给药的临床应用价值不大,吴宗贵等,Shangha

20、i Sep J , 2003 ,Vol. 26 ,No. 9顾复生. 硝酸酯的临床应用及评价. 中国实用内科杂志,2002 ,22 :4582459.,内容提要,硝酸酯类药物发展简史硝酸酯类药代动力学特点三种硝酸酯的比较硝酸酯针剂助溶剂问题ISMN是否适合静脉应用？理想的口服硝酸酯制剂及耐药性,硝酸酯口服制剂的演变,GTN 1846,ISDN 1947,肝脏代谢,IS-2-MN1974,IS-5-MN1974,缓释制剂 速释制剂,缓释制剂速释制剂,分程释放制剂,常用的5-单硝酸异山梨酯口服药,异乐定-50mg(胶囊，唯一的30/70分呈释放系统）依姆多-30mg，60mg（缓释片）欣康-40m

21、g（缓释片）,异乐定独特的惟一的分程释放系统,异乐定 小丸的横切面及其释放过程,理想的口服硝酸酯应具备：,生物利用度高： ISMN口服达到100%，消心痛片剂只有20-30%。快速起效： 符合心肌缺血事件发生规律，预防醒后1小时内高危期心肌缺血作用持久：有效血药浓度维持时间长，方便患者服药： 消心痛（ISDN）半衰期30-40min，每天需给药4-6次。ISMN半衰期为4-5h，可以发挥长时间疗效。避免耐药：每天提供6-8h硝酸酯药物空白期，防止耐药性产生: 偏心式给药或一日一次长效制剂,Ingendaay et al.,Mch med wschr 3,34-6/1987J Am Coll C

22、ardiol, 2004; 44:632-634,三种口服单硝酸酯都具备的特点：,口服生物利用度：100%-无首过效应有效血药浓度维持时间长，可以一天一次给药,理想的口服硝酸酯：异乐定-快速起效：15-20分钟,ng/mL,Ingendaay et al., Mch Med Wschr 3, 34-6/1987,Elantan long 50,0,20,40,60,80,100,120,140,0,10,20,30,60 mg,依姆多,40 mg,欣康,长期服用异乐定 ，不易耐药,硝酸酯的耐药性值得重视,表现及影响：运动耐量下降、心绞痛发作频繁：影响患者生活质量为了达到同样的治疗效果，必须加大

23、剂量：增加患者经济负担和心 理负担，依从性不好长期相同剂量给药，治疗效果下降：缩短再次入院的时间无药期心绞痛阈值下降,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,硝酸酯耐药机理,假性血管耐药 为血管壁外因素引起，包括肾素血管紧张素系统激活,醛固酮水平增加,血浆加压素增加,儿茶酚胺水平或释放增加 神经激素反馈调节机理和血管容量扩张。真性血管耐药 是由于血管平滑肌不能将硝酸酯转换成一氧化氮引起 。硝酸酯耐药性的机理尚不明确，可能涉及多个独立的机制。,(1)增高血管活性物质敏感性学说,新近的研究表明，在给冠心病患者静点硝酸酯时，其外周血管阻力对血管紧张素II 和去甲肾上腺

24、素敏感性亦增高，血管对这些缩血管活性物质的敏感性增高，削弱了硝酸酯的扩血管作用，从而参与了硝酸酯耐药的病理生理过程。,(2)氧阴离子（O2-）学说:,氧自由基（O2-）可能参与硝酸酯耐药的产生。 O2-是一种经典的NO灭活物，它能和NO迅速生成过氧亚硝基阴离子（ONOO-），ONOO-是一种介导产生细胞毒性的高反应物质，可引起多种组织的脂质过氧化损伤，该反应的速度超过超氧化物歧化酶（SOD）催化O2-生成过氧化物的速度，使机体自身O2-消除系统不能阻止硝酸酯源性NO大量失活，势必造成硝酸酯耐药。,(3)神经激素激活学说：,持续应用硝酸酯时，由于压力反射器作用，神经内分泌系统激活,交感缩血管活性

25、物质如肾素、血管紧张素II、儿茶酚氨，加压素等释放增加，反向调节机体对硝酸酯的反应，产生耐药性。CHD患者持续使用硝酸盐贴剂24h，血浆肾素、去甲肾上腺素水平增高。而间歇使用（仅早8时用，晚8时停），其肾素、去甲肾上腺素水平在每日应用时增加，停药后下降至基线水平。研究发现神经激素激活时间主要在持续应用硝酸酯后24-48h内，冠脉对硝酸酯的反应几乎丧失的时间是在持续应用硝酸酯72h后。,(4)巯基耗竭学说：,硝酸酯类药向NO的转化过程中需巯基参与，持续应用硝酸酯时巯基逐渐被耗竭，形成NO发生障碍，硝酸酯源性NO生成量减少。临床表现为NTG耐药实验表明，给予含巯基的卡托普利能预防硝酸酯对主动脉血管

26、环发生耐药性，而伊那普利则无此作用。,(5)血管内容量扩张学说:,Startling定律，血浆容量增加将降低硝酸酯对心脏前负荷作用，出现硝酸酯耐药。冠心病患者持续静滴硝酸酯常出现血浆容量增加。根据硝酸酯与利尿剂合用，则可避免硝酸酯耐药性的产生。,(6)鸟苷酸环化酶敏感性降低,NO是维持血管基本张力的主要调节剂，但需激活鸟苷酸环化酶，增加血管平滑肌细胞的cGMP含量，松弛平滑肌。鸟苷酸环化酶敏感性降低时，生成cGMP减少，胞浆内游离钙离子浓度增加，使硝酸酯类药产生耐药性。,防止硝酸酯耐药性产生的策略,小剂量给药： 长期大剂量口服硝酸酯类易产生耐药性 因无药间期为6-8小时，应用长效口服硝酸酯 多

27、中心试验提示每日上、下午各给1020mg IS- 5-MN，比大剂量组其心绞痛发作次数减少。 临床应用宜从小剂量开始，以最小有效剂量维 较好疗效。,间歇给药主要是提供无硝酸盐期，即24h内至少有6h的无药期(洗出期)，使细胞内硝酸酯代谢和巯基的数量得以恢复，能有效的防止耐药性。 部分病人在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可酌情加用-阻滞剂或钙拮抗剂。,防止硝酸酯耐药性产生的策略,联合用药：与卡托普利合用，可防止硝酸酯耐药，卡托普利除提供巯基外，尚可对抗RAS激活，有抗心肌缺血作用。 可与 -阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（VitE，VitC），AII受体拮抗剂等合用。 一组健康志愿

28、者持续静滴硝酸酯同时加用VitE和安慰剂，VitE组对硝酸酯有较高的反应性，其血小板的cGMP含量也高于安慰剂组。,防止硝酸酯耐药性产生的策略,具 体 方 法,口服：一日多次的药物要偏时性服用（Bid: 早晨7-8am,下午3-4pm 最后一粒不晚于6pm）或采用一日一次长效制剂；静脉：避免24小时持续用（危重例外）；贴膜：贴用每天不超过16小时；口含及喷雾：可正常使用。使用ACEI（含SH基的更好）、血管紧张素受体抑制剂（Cir.1995,92 I:392）、甲硫氨酸，N-乙酰半胱氨酸（供SH基治疗）、卡维地洛（抗氧化作用）可防止耐药性的产生。,硝酸酯类的副作用,头痛：与头部流量增加有关，可以缓解。低血压。头昏或头晕：易发生于体位迅速变化时。晕厥(类似迷走神经反射的作用)。头面部发红。,硝酸酯类和其它物质的相互作用,不能和磷酸二酯酶抑制剂（如万艾可）合用： 显著增加可能致死性低血压的危险性酒精：低血压扩血管药物：低血压葡萄柚汁：增加硝酸酯类药物的浓度其它：尼古丁、大麻、可卡因可降低硝酸酯类药物的疗效,硝酸类药物的相对禁忌证,肥厚性梗阻型心肌病可引起LVOT梗阻、二尖瓣反流 促发晕厥严重主动脉瓣狭窄有促发晕厥的危险硝酸盐过敏(绝对禁忌证)低血压(SBP90mmHg)心率低于50次/分,82,谢谢大家！,再见！,