生物反应器的比拟放大课件.ppt
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1、生物反应器的比拟放大,1,t课件,“发酵放大是一门艺术,而不是一门科学” A.E.Humphrey,2,t课件,Contents:,1、生物反应器比拟放大的概念2、生物反应器比拟放大的方法3、生物反应器比拟放大需要考虑的因素4、小结,3,t课件,生物反应器的放大是指在反应器的设计与操作上,将小型反应器的最优反应结果转移至工业规模反应器中重现的过程。生物工程产品的研究开发的三个阶段: (1)实验室阶段 (2)中试 (3)工厂化生产,1.1 比拟放大的定义,1、生物反应器比拟放大的概念,4,t课件,第一阶段 实验室规模,进行菌种的筛选和培养基的研究,5,t课件,第二阶段 中试工厂规模,确定菌种培养
2、的最佳操作条件,6,t课件,第三阶段 工厂大规模生产,7,t课件,表1 小型和大型生物反应器设计的不同点,8,t课件,核心问题: 生物反应器中有三种重要的过程: (1)热力学过程, (2)微观动力学过程, (3)传递过程。 而核心问题是传递过程。因为规模的放大对传递过程的影响最大。放大目的: 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率,产物的生成速率。产品的质量高,成本低。必须使菌体在大中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。,1.2 放大的核心问题和目的,9,t课件,1.3 比拟放大的准则,(1)恒定单位体积功率 由Pg/V恒定而确定搅拌转速。(Pg指通气时的搅拌功率) 对黏度较高的非牛顿型流体
3、或高细胞密度培养,应用Pg/V恒定原则进行放大的效果十分良好。,10,t课件,这个方法抓住了传氧这一关键因素,目前应用很多。具体应用中要注意几个问题。 1.小试中要测得准确的kLa值,选择合适的计算公式。 2.注意各计算kLa公式在放大中参数的变化及适用范围。 3.按照计算P0/Pg选择通气比,计算V,从而计算 kLa 。(P0指不通气时的搅拌功率),(2)恒定传氧系数(kLa),11,t课件,剪切力与搅拌桨叶端的线速度成正比,从断裂菌丝溢出核酸类物质的数量与叶尖的线速度相关。在恒定体积功率放大时一般维持nd不变(n为搅拌桨转速、d为搅拌桨直径,一般搅拌叶轮直径与罐直径之比为0.330.45)
4、,(3)恒定剪切力恒定叶端速度,12,t课件,(4)恒定混合时间( tM ),混合时间( tM ):把少许具有与搅拌反应器内的液体相同物性的液体注入搅拌反应器内,两者达到分子水平的均匀混合所需要的时间。 低黏度液体在小搅拌反应器内的混合时间很短。反应器愈大,混合时间就愈长。实际上按等混合时间放大是很难做到的,因为要做到这一点,放大后反应器的搅拌桨转速需要比小反应器搅拌桨转速提高很多。但作为一个校对的指标,对某些体系确实必要。,13,t课件,1.4 比拟放大一般流程,生物反应器的比拟放大是为了到达预期经济目标,因此要综合考虑,抓住关键的因数。比拟放大的一般流程为: (1) 几何相似放大确定放大的
5、尺寸; (2) 按公式计算放大的其它参数; (3) 根据具体情况进行适度调整。,14,t课件,理论放大法 建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程,求解 半理论放大法 对难于求解的动量横算方程简化 因次分析法 将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初始条 件以无因次形式写出用于放大过程。 (由于对事物的机理缺乏透彻的了解,难以建立精确模型。) 以kLa或Kd相等为基准放大 经验放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大 以培养液溶氧浓度为基准放大,2、生物反应器比拟放大的方法,15,t课件,2.1 理论放大方法,所谓理论放大法,就是建立及求解反应系统的动量,质量和能量
6、平衡方程。由于发酵过程的复杂,有关反应的酶未全部明白,以及搅拌功率在传氧和剪切力之间较难平衡,所以这种放大方法是十分复杂的,很难在实际中应用,目前主要应用在最简单的系统(发酵液为静止或流动的滞留系统如某些固定化生物反应器的放大)。但此方法是以最系统,最科学的理论为依据的方法,还是具有重要指导意义的。,16,t课件,如对于常见的机械搅拌通气发酵罐,想要应用理论放大方法就必须了解:必须了解三维热传递方程,且边界条件十分复杂;传递过程之间必须是偶联的,即从动量衡算方程求解的流动分量必须用于质量和热量平衡方程的求解;动量衡算往往假定反应系统为均相液体,但对通气生物发酵,培养液中存在大量气泡较难分析。,
7、17,t课件,对于许多通气发酵生产,其产物相对浓度受单位体积发酵液搅拌功率或体积容氧系数的影响,不论细菌还是酵母其目的产物与P/V或Kla关系右如图,通常反应器放大应选用曲线近乎水平的范围。,18,t课件,局限性:,总之,对于发酵反应器的理论放大,主要问题是目前仍无法求解生物反应系统中的动量衡算方程。所以,理论放大方法只能用于最简单的系统,例如发酵液是静止的或流动属于滞留的系统,如某些固定化生物反应器的放大,以便建立简单的动量,质量和能量平衡方程。,19,t课件,2.2 半理论放大方法,由上可知,理论放大方法难于求解动量衡算方程。为解决此矛盾,可对动量方程进行简化,对搅拌槽反应器或鼓泡塔,只考
8、虑液流主体的流动,而忽略局部(如搅拌叶轮或罐壁附近)的复杂流动。,20,t课件,简单液体在稳态条件下,质量衡算方程为:,21,t课件,局限性,半理论放大方法是生物反应器设计与放大最普遍的实验研究方法。但是,液流主体模型通常只能在小型实验规模的发酵反应器(530L)中获得,并非是在大规模的生产系统中得到的真实结果,故使用此法进行放大有一定风险,必须通过实际发酵过程进行检验校正。,22,t课件,2.3 因次分析放大法,所谓因次分析放大法就是在放大过程中,维持生物发酵系统参数构成的无因次数群(称为准数)恒定不变,把反应系统的动量,质量,热量衡算以及有关的边界条件,初始条件以无因次形式构建方程用于放大
9、过程。尽管因次分析放大法的应用有严格的限制,但此法还是十分有用的。对因次分析放大法,准数的合理构建是关键,生化过程常用参变量分为4大类:(1)几何参数D,H,d(2)物理化学参数 ,(3)过程变量N,P,V(4)气体常数g,R。另外准数需要经验和直觉的结合,参数不能选太多若选用到了无关或影响甚微的参数,参数过多就无法放大了,若缺了重要参数,系统就无法用数学模型正确表达。故必须对系统进行分析,确定起主导作用的机理,忽略无关参数,这点很重要。,23,t课件,生物反应器的因次分析放大过程,24,t课件,局限性,应用因次分析放大法进行反应器放大,从原理上讲,准数一经获得,进行生物反应器的放大就简单了,
10、只要对小型实验室反应装置与大型生产系统的同一准数取相等数值就可以了。但实际上却并不那样简单,虽然均相系统的流动问题较易解决,但对于有传质和传热同时进行的系统或非均质流动系统,问题就复杂了。,25,t课件,2.4 经验放大法,除上面介绍的3种生物反应器的放大方法之外,还有经验放大法,这也是最常用的放大方法。根据不完全的调查结果,生物发酵工厂中好氧生物发酵反应器应用的各种经验方法的比例,如表3所示。,26,t课件,表2 通气发酵罐放大方法的比例,注:P0:发酵罐中不通气的搅拌功率,kw; VL:发酵罐中反应溶液的体积,m3; kla:发酵罐中体积溶氧系数,1/s或1/h。,27,t课件,经验放大法
11、的分类:,以kLa或Kd相等为基准放大以P0/VL相等为基准放大以搅拌叶尖线速度相等为基准放大以混合时间相等为基准放大,28,t课件,许多好氧发酵,特别是生物细胞浓度较高时耗氧很快,故溶氧速率是否能满足生物细胞的代谢与生长就成为生物发酵生产的限制因素。生物发酵的耗氧速率可通过实验测定。实践证明,高好氧发酵应用等kLa的原则进行反应器放大通常可获得良好结果。,2.4.1 以kLa为基准的比拟放大法,29,t课件,以kLa为基准的比拟放大法适用条件:,高浓度细胞培养;消耗氧气的速度很快;氧气的传递速率成为发酵关键因素。,30,t课件,在耗氧发酵过程中,培养液中的溶解度很低,生物反应很容易因反应器溶
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