治疗药物血药浓度监测与临床应用课件.ppt

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1、治疗药物血药浓度监测与临床应用,主要内容,TDM简介,TDM目的和意义,TDM项目,TDM实施,TDM简介,治疗药物监测 (TDM ) 是近20年在治疗医学领域内崛起的一门新的学科, 其目的是通过测定血液（体液）中药物的浓度, 利用药代动力学的原理和计算机手段, 使临床给药方案个体化, 以提高疗效, 避免或减少毒副反应, 同时为药物过量中毒的诊断和处理提供有价值的实验室依据。,传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同的患者对剂量的需求是不同的。,TDM简介,这一不同源于下列多种因素: 个体差异（年龄、性别、遗传

2、学、身体状况及疾病状况等）。 药物剂型、给药途径及生物利用度。 合并用药引起的药物相互作用等。,TDM简介,TDM目的和意义,个体化给药指导临床合理用药，节省治疗时间，提高治疗成功率 药物过量中毒的诊断确定合理的给药间隔药物遗传学监测，进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案判断病人的用药依从性法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据,下列情况一般不考虑进行TDM药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。有效血药浓度还不明确的药物。药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗作用无关的

3、药物等。,TDM目的和意义,TDM目的和意义,在下列情况下，通常需要进行TDM:药物的有效血浓度范围狭窄。同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药。具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、茶碱、水杨酸等。,TDM目的和意义,肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的药物 胃肠道功能不良的患者口服某些药物 。,TDM目的和意义,长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化。怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足

4、的症状类似，而临床又不能辨别的。,TDM目的和意义,合并用药产生相互作用而影响疗效的。药代动力学的个体差异很大。常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据。,TDM目的和意义,决定是否进行TDM的原则病人是否使用了适用其病症的最佳药物？药效是否不易判断？血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？药物对于此类病症的有效范围是否很窄？药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信息？,TDM的实施,TDM流程申请取样：血浆、唾液、脑脊液、其他体液测定：精密度、灵敏度、专

5、属性、价格、测定标本所需时间数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方案的设计结果的解释：综合判断,TDM的实施,采血时间调整前后均应在Css采血一般在稳态后给药前（偏谷浓度）：5个半衰期后于给药前（通常为清早）采血怀疑用药剂量偏高，应在稳态峰值浓度时采血： 5个半衰期后于当次给药后半小时采血 怀疑用药剂量不足，应在稳态谷值浓度或偏谷浓度采血怀疑中毒或急救时，随时采血 缓释制剂或半衰期长的药物，可在两次给药之间的任意时间点采血,注意事项准确记录病人服药时间及采血时间。 血样应立即送治疗药物浓度监测室（5号楼三楼），以免放置过程出现分解。采血试管不可随意代用。,TDM的实施,16,Viva E系

6、统外观,TDM的实施,17,Viva E系统的组成,反应杯转盘,样本转盘,样本针,移液器,PC 桌,试剂针,试剂转盘,TDM的实施,18,Viva E系统的纯水容器和废水处理,TDM的实施,抗癫痫药物的检测：卡马西平 丙戊酸钠苯妥英钠 苯巴比妥地高辛茶碱万古霉素,TDM项目,常用的抗癫痫药物,癫痫的发病率一般以每年每10万人口中有多少新发现的癫痫病人分率来计算。国外报道数字每年为4070/10万人口。我国报道每年为35/10万左右，由此可以推断我国每年新发病癫痫患者约为40余万例。 目前，常用且需监测的抗癫痫药物主要有： 卡马西平（Carbamazepine)丙戊酸（Valproic Acid

7、）苯妥英（Phenytoin)苯巴比妥（Phenobarbital）普里米酮（Primidone）乙琥胺（Ethosuximide）,20,TDM项目,为什么需要对抗癫痫药物进行浓度监测,通过对抗癫痫药物血药浓度的监测来调整和控制病人的用药，从而获得更好的临床治疗效果确保病人服药的依从性确定药物间的相互作用为病人建立剂量与血药浓度间的关系抗癫痫药物的治疗指数（有效治疗浓度范围）窄不同的癫痫发作类型对药物治疗的反应是不同的蛋白结合情况对抗癫痫药物的治疗反应也会产生重要的影响,21,何时需要对抗癫痫药物进行浓度监测,癫痫临床治疗中的常规血药浓度监测是指测定规律服用某抗癫痫药物5个半衰期后已达稳定的

8、血药浓度，这属常规监测用一般剂量或超过一般剂量仍不能控制发作时，通过监测可以了解病人是否规律用药、代谢率是否加快、有无耐药现象等在临床上不易区分毒性反应和确定剂量时，特别是有效量和中毒量接近的药物，通过测定可以及时调整药量开始疗效尚可，治疗中突然无原因发作频繁时联合应用抗癫痫药物，需了解药物间的相互作用时伴发其他疾病(如肝、肾、胃、肠道疾病和低蛋白血症)时癫痫持续状态已用过一些药物，发作仍不能控制，再次用药需了解血中药物浓度，以决定再次给药剂量和速度时加服其他药物，有可能影响抗癫痫药物代谢时出现特殊的神经精神症状和不自主运动，怀疑是药物中毒时,22,卡马西平简介,23,卡马西平是强效肝微粒酶诱

9、导剂该药的治疗血药浓度及半衰期个体差异很大，容易出现不良反应其自身诱导的代谢和其他药物诱导的代谢，都能使卡马西平的血药浓度和药代动力学过程发生较大的改变,卡马西平的临床应用,24,卡马西平是治疗癫痫简单部分性发作、复杂部分性发作及全身性强直-阵挛发作的首选药物该药也是治疗儿童癫痫伴中央颞区棘波的首选药物对复杂部分性发作疗效优于其他抗癫痫药，对神经运动性发作疗效好,卡马西平的不良反应,25,卡马西平药物浓度检测的必要性,26,临床上卡马西平时常单独给药或合并其他抗癫痫药物来治疗癫痫、周围神经痛、精神性疾病卡马西平的有效浓度范围窄，个体差异大，血药浓度与其疗效和毒副作用的关系密切仅依靠临床观察，短

10、期内难以判断疗效或毒性卡马西平的治疗一般从小剂量（如5mg/kg.d)开始，在血药浓度监测下1周左右开始逐渐加量，到2周左右加大剂量至1020mg/(kg.d),卡马西平药物浓度检测,27,有效治疗血药浓度范围： 单用卡马西平时：4-12mg/L 与其它药物合用时：4-10mg/LSyva EMIT卡马西平检测试剂检测范围： 2-20mg/L采血时间：测谷值浓度，在下一次服药前抽血测峰值浓度，应在最后一次服药后6-8小时抽血,卡马西平与其它药物的联合使用,卡马西平与苯妥因或苯巴比妥联用： 苯妥英和苯巴比妥为强药酶诱导剂，可加速卡马西平的代谢，而卡马西平本身又是一种酶诱导剂，可自身诱导，使代谢增

11、加，血药浓度降低卡马西平与丙戌酸联用： 卡马西平的酶诱导作用可干扰丙戍酸的代谢，使其血药浓度降低。丙戍酸可增加卡马西平代谢物CBZ-E的血浓度，但并不增加卡马西平的血药浓度。因此这两种药物经常合用,丙戊酸简介,29,丙戊酸是一线广谱抗癫痫药物其药代动力学及药效学个体差异较大，血药浓度高低与疗效和不良反应密切相关，血药浓度与剂量相关但不稳定,丙戊酸的临床应用,30,丙戊酸是一线广谱抗癫痫药物。对单纯失神性发作、全身强直阵挛性发作（GTC）以及GTC合并失神性发作疗效最好；对单纯部分性发作和复杂部分性发作也有一定作用 丙戊酸也是在儿童中最常用的抗癫痫药物，主要通过神经系统发挥其药理作用,丙戊酸的不

12、良反应,31,与卡马西平相比，丙戊酸的震颤及体重增加副作用较显著，但皮疹较少丙戊酸的急性副作用主要为胃肠道（口服剂型多见）反应及震颤。震颤是轻度过量的表现，减小剂量即可控制特应性的副作用虽罕见，但危险性较大。血小板减少症的严重程度与剂量相关，外科研究表明，血小板减少与出血无关；胰腺炎的发生率约为1/40 000 ； 肝炎的发生率约为1/10 0001/40 000 。近年来，随着对危险因素的全面了解，以及采取了严密的监测措施，未再有因胰腺炎或肝炎而致死的报道,丙戊酸药物浓度检测的必要性,32,丙戊酸的血药浓度与剂量高度相关，但不稳定；同时血药浓度与疗效之间的个体差异也较大，因此，为癫痫患者设计

13、给药剂量时，应进行丙戊酸的血药浓度监测，做到个体化给药，最大限度发挥疗效，尽可能避免不良反应的发生为理想地控制癫痫发作，同时最大限度地避免或减少不良反应，丙戊酸的治疗一般从小剂量（如10-15mg/(kg.d)开始，在血药浓度监测下逐渐加量，保证以最小的有效剂量达到最佳的治疗效果,丙戊酸药物浓度检测,33,有效治疗血药浓度范围：对于多数患者，血清丙戊酸浓度在50-100mg/L范围内时，能够有效控制全身发作和部分发作。血药浓度超过100mg/L时，发作控制会得到改善，但可能会出现毒性反应的机率大增中毒浓度为大于150mg/LSyva EMIT丙戊酸检测试剂检测范围： 0-150mg/L采血时间

14、：测谷值浓度，在下一次服药前抽血测峰值浓度，应在最后一次服药后1-4小时抽血,丙戊酸与其它药物的联合使用,丙戌酸与卡马西平联用： 卡马西平是肝药酶诱导剂，可诱导丙戊酸半衰期缩短、血药浓度降低丙戌酸与其它抗癫痫药物联用： 苯巴比妥、苯妥英、乙琥胺等均是肝药酶诱导剂，可加速丙戍酸的代谢，使其血药浓度降低。而丙戍酸是肝药酶抑制剂，可使与之联合的血药浓度增加。所以联合用药时，应分别检测每个药物的浓度，观察临床症状并及时调整用药剂量,苯妥英简介,35,苯妥英是目前最常用的抗癫痫药物之一其抗癫痫的血药浓度与药物中毒的浓度相近，安全范围窄，治疗指数低，个体差异大，易产生不良反应，且中毒症状和剂量不足的症状相

15、似，因此在临床上需要定期检测苯妥英浓度,苯妥英的临床应用,36,苯妥英对癫痫全身性强直阵挛性发作、复杂部分性发作、单纯部分性发作和癫痫持续发作有效，但对小发作无效,苯妥英的不良反应,37,连续服药时，有时会出现癫痫持续状态，要中止给药时，应慎重地缓缓减量头昏、视觉障碍、呕吐、下肢运动障碍较常见可能出现猩红热样或麻疹状发疹、水性或剥脱性皮肤炎、全身性红斑性狼疮、淋巴腺肿胀、结节性动脉周围炎、多发性关节症等症状还可能出现眼球震颤、发音障碍、眼肌麻痹等症状,苯妥英药物浓度检测的必要性,38,苯妥英在高浓度时具有零级动力学特征，多次给药时，稳态血药浓度和剂量不呈线性关系，剂量轻微的改变可导致血药浓度大

16、幅增加，其消除率的个体差异也大需要监测药物浓度以调整维持量，达到更合理的个体化给药。开始用药及每次调整剂量5个半衰期均应测定血药浓度苯妥英的治疗一般从小剂量（5mg/kg.d)开始，在血药浓度监测下1-3周内逐渐加量,以每日不超过250mg为度。维持量为至4-8mg/kg。在分次应用达到控制发作和血药浓度达稳态后可考虑改用长效(控释)制剂，1次顿服,苯妥英药物浓度检测,39,有效治疗血药浓度范围： 成人和儿童：10-20mg/L 新生儿：6-14mg/L Syva EMIT苯妥英检测试剂检测范围： 2.5-40mg/L采血时间： 测谷值浓度，在下一次服药前抽血,苯巴比妥简介,40,苯巴比妥可治

17、疗临床上多种疾病其血药浓度个体差异大，易产生不良反应，且中毒症状和剂量不足的症状相似，因此在临床上需要定期检测苯巴比妥浓度,苯巴比妥的临床应用,41,1.镇静：如焦虑不安、烦躁、甲状腺功能亢进、高血压、功能性恶心、小儿幽门痉挛等症。 2.安眠：偶用于顽固性失眠症，但醒后往往有疲倦、思睡等后遗效应。 3.抗惊厥：常用其对抗中枢兴奋药中毒或高热、破伤风、脑炎、脑出血等疾病引起的惊厥。 4.抗癫痫：用于癫痫大发作的防治，作用出现快，也可用于癫痫持续状态。 5.麻醉前给药。 6.治疗新生儿核黄疸。,苯巴比妥的不良反应,42,常有倦睡、眩晕、头痛、乏力、精神不振等延续效应。偶见皮疹、剥脱性皮炎、中毒性肝

18、炎、黄疸等。可见巨幼红细胞贫血，关节疼痛，骨软化。久用可产生耐受性与依赖性，突然停药可引起戒断症状，应逐渐减量停药。,苯巴比妥药物浓度检测的必要性,43,个体差异大剂量过大引起的毒副反应与治疗不佳的症状有时类似需要监测药物浓度以调整维持量，达到更合理的个体化给药。开始用药及每次调整剂量5个半衰期均应测定血药浓度,苯巴比妥药物浓度检测,44,有效治疗血药浓度范围： 10-40 g/mLSyva EMIT苯妥英检测试剂检测范围： 5.080 g/mL采血时间： 测谷值浓度，在下一次服药前抽血,地高辛简介,45,地高辛是由毛花洋地黄提纯获得的强心苷类药物其口服吸收不完全，也不规则其生物利用度60%-

19、80%，血浆蛋白结合率25%，半衰期30-36小时。,地高辛的临床应用,46,地高辛是治疗各种急、慢性心功能不全、室上性心动过速、心房震颤、心房扑动、减慢心室率和部分恢复窦性心率的有效药物,地高辛的不良反应,47,常见的不良反应：促心律失常作用、恶心、呕吐、下腹痛、异常无力少见的不良反应：视力模糊、中枢神经系统反应和精神抑郁或错乱罕见的不良反应：嗜睡、头痛及皮疹、荨麻疹中毒表现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速等,地高辛药物浓度检测的必要性,48,由于地高辛治疗指数低、治疗窗窄、个体差异大，常规剂量亦可导致中毒或达不到疗效治疗浓度与中毒浓

20、度间可存在重叠现象，使其有效治疗剂量难以掌握地高辛是一种长期服用的药物，经常出现与其它药物联合使用的情况，使其血药浓度变化理为复杂因此，目前临床对其进行血药浓度监测已作为调整给药方案、保持有效血药浓度及预防中毒的主要手段使用地高辛可从小剂量（0.125mg/d)开始，在监测血药浓度的前提下如未达到有效浓度，可适当增加剂量，必要时可采取日剂量0.125mg和0.25mg交替给药的方式,地高辛药物浓度检测,49,有效治疗血药浓度范围： 0.5-2ng/mLSyva EMIT地高辛检测试剂检测范围： 0.2-5ng/mL采血时间： 在服用地高辛达到稳态后，距末次服药6-8小时后采血,茶碱简介,50,

21、茶碱属于黄嘌呤类生物碱它能抑制磷酸二酯酶（PDE）、减少细胞内cAMP的分解，从而提高cAMP浓度，产生类似肾上腺素受体激动样作用，使气道平滑肌松弛，改善通气功能,茶碱的临床应用,51,茶碱是应用最广泛的平喘药之一临床上常用于支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病的治疗，具有疗效肯定、价格低廉、不易出现耐受等优点,茶碱的不良反应,52,轻度中毒：恶心、呕吐、头痛、不安、失眠及易激动等中度中毒：除上述反应外，出现心前区不适、心悸、心律失常或呼吸不规则等重度中毒：可有室性心动过速、精神失常、惊厥、癫痫发作、昏迷，甚至呼吸和心脏骤停,茶碱药物浓度检测的必要性,53,茶碱的药理作用与血浓度有关，而其有效血浓度

22、安全范围很窄。如茶碱血浓度1020g/ml时扩张支气管，超过20g/ml即能引起毒性反应口服吸收不稳定，其在体内清除影响因素多，且个体差异很大，血中的浓度较难控制，故易发生中毒15%左右病人中，茶碱在治疗血药浓度上限可转化为零级消除动力学一次用量过大，或静脉注射速度过快，或反复用药其作用积累，均可能发生过量中毒。而且有时中毒症状不易被发现，甚至误诊为原有疾病本身所致；并因此错误地进一步加大茶碱用量，酿成严重中毒,茶碱药物浓度检测,54,有效治疗血药浓度范围：成人和儿童：10-20mg/L新生儿：5-10mg/L Syva EMIT茶碱检测试剂检测范围： 2.5-40mg/L 采血时间： 在早上

23、给药前采血,万古霉素简介,盐酸万古霉素是来自东方链霉菌或土壤丝菌属的糖肽类抗生素国内由放线菌万23号所得产品主要含N-去甲基万古霉素，与万古霉素区别不太1956年用于临床，但后来随着抗葡萄球菌半合成青霉素和头孢菌素的相继问世，以其经济安全的优势，出现了取代万古霉素的趋势近年来，由于抗生素的滥用，耐甲氧西林金黄色葡萄球(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)及伪膜性肠炎日渐增多，万古霉索的应用又受到青睐,55,万古霉素作用机制,对多数革兰阳性菌具有杀菌作用，抑制肠球菌属生长抑制细菌细胞壁的合成，其作用部位与青霉素类和头孢菌素类不同本品与细胞壁前体D-丙氨酰-丙氨酸紧密结合，导致细菌细胞溶

24、解也可能改变细菌细胞膜渗透性，并选择性地抑制RNA合成,56,万古霉素临床应用,耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染，可作为临床治疗MRSA的首选用药耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)感染，可作为MRSE感染首选用药难辨梭状芽孢杆菌(CD) 感染，认为万古霉素是治疗伪膜性肠炎最有效的药物，需适时选用肠球菌感染，尤其在万古霉素敏感肠球菌所致的重症感染时仍应首选万古霉素,57,万古霉素主要不良反应,据报道万古霉素不良反应发生率约8.29% 耳毒性是万古霉素最严重的不良反应，表现为听神经损害和听觉缺失，重者可致耳聋肾毒性是万古霉素另一主要毒副作用，主要损伤肾小管，早期可有蛋白尿、管型尿，继之可出现血尿及

25、尿量改变等周围血白细胞减少、中性粒细胞减少以及血小板减少过敏反应、药物热、腹痛、心脏骤停、尿崩症等万古霉素为治疗MRSA等感染的首选药物，但其副作用大，通常不作为一线药物使用，只在常用抗菌药物无效或不能应用时使用,58,万古霉素药物浓度检测的必要性,万古霉素的药理作用与血药浓度之间有一定的相关性，血药浓度的治疗范围是血药浓度监测的重要指标万古霉素峰浓度大于80 mg/L时较常见听力损害，同时或相继使用其他耳毒性或肾毒性药物可使发生率升高进行血药浓度监测，有利于实行个体化给药方案，减少肾毒性、耳毒性的发生率，缩短用药的时间对在一般人群中进行万古霉素常规监测的必要性学界尚有争议，但有充分证据表明，

26、对肾功能不全患者、老年患者、儿童患者、合并使用其它有肾毒性、耳毒性 药物的患者、延长用药时间的患者进行TDM是必要的,59,万古霉素监测指标,AUC/MIC比值是判定万古霉素疗效的最好指标，AUC/MIC比值大于400时效果最好（往往MIC小于0.5mg/L）。临床上一般用谷浓度来替代该比值传统上万古霉素的治疗浓度范围为峰浓度25 40mg/L，谷浓度510 mg/L。但现在一般要求谷浓度达到10mg/L以上 峰浓度血标本一般在静脉滴注结束后60 min留取，谷浓度血标本则在给药前留取（5个服药周期左右达到稳态）,60,相关政策,卫生部颁发的抗菌药物临床应用指导原则中明确指出万古霉素的临床应用

27、于下列患者时即“具一定肾、耳毒性，用药期间应定期复查尿常规与肾功能，监测血药浓度”,61,给药方案设计:峰-谷浓度法,不变 不变 减少或不变 延长 增加 延长 增加或不变 缩短 减少 缩短 减少 不变 增加 不变 不变或增加 延长 不变或减少 缩短,预期 预期 高 高 低 高 低 低 高 低 高 预期 低 预期 预期 高 预期 低,建议调整方案 剂量 给药间隔,测定血药浓度结果与预期血药浓度比较 峰浓度 谷浓度,临床常用药物的有效血药浓度范围,临床常用药物的有效血药浓度范围,我院TDM现状,抗癫痫药物：丙戊酸 3例次卡马西平0例次苯妥英0例次苯巴比妥13例次地高辛3例次万古霉素28例次茶碱22例次丙戊酸3例次,请多指导,