干燥综合征课件.ppt

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1、干燥综合征,(Sjogrens syndrome ),北京大学人民医院风湿免疫科 张学武,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,概 述,干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性炎症性自身免疫病。由于其免疫性炎症反应主要表现在外分泌腺体的上皮细胞，故又名自身免疫性外分泌腺体上皮细胞炎或自身免疫性外分泌病。,概 述,临床除有唾液腺和泪腺受损功能下降而出现口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及腺体外其他器官受累而出现多系统损害的症状。其血清中则有多种自身抗体和高免疫球蛋白血症。,以口眼干燥为主要临床表现、外分泌腺淋巴细胞浸润为特征的全身性自身免疫病 易感人群：年龄40-60岁，男:女为1 : 9 我国患病

2、率0.77%，老年人5% 临床特点：1. 口眼干燥为主要特点 2. 多系统损害：肺、肝、肾、 淋巴系统等 病因：1. 病毒：EBV、 CMV、HTLV-1、 HCV、HIV 2. 遗传：HLA-B8、-DR3、-DW52、 DQA1*0501 原发性和继发性两类,概 述,骨科,风湿免疫科,眼科,血液科,消化科,原发干燥综合征,口腔科,肾内科,呼吸科,涉及多个学科,对干燥综合征的认识过程,1892 - Mikulicz报告一例Mikulicz综合征1933 - Henrik Sjgren首次详细地描述了19例 口眼干燥的患者和组织学检查结果1953- Morgan认为Mikulicz综合征与Sj

3、gren 综合征的组织病理学改变是一致的,RJ 04,1964 - 发现干燥综合征和恶性淋巴瘤的关系1965 - 原发和继发干燥综合征的区别1968 - 唾液腺的组织学分级1969 - 发现特征性抗体:抗Ro/SSA抗体1980 - Talal自身免疫外分泌腺病一名词1993 - 制定初步分类标准1995 - 建议命名本病为自身免疫性上皮炎,流行病学,患病率中国(1992年) 哥本哈根标准：患病率0.77% 圣地亚哥标准：患病率0.29%,原发性干燥综合征的年龄分布,年龄 北京患者 Pavlides （186例）% （希腊患者47例）% 1-10 0.9 011-20 2.6 021-30 9

4、.5 4.331-40 22.4 12.841-50 27.6 19.151-60 24.1 40.461-70 11.2 17.071-80 0.9 6.4,原发性干燥综合征与HLA的关连,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,激活自身免疫反应的环境因素,CMV病毒：SS血清中出现抗体。EB病毒：唾液腺中病毒抗原高表达。逆转录病毒：HTLV-1高表达，抗体阳性。原癌基因：c-myc基因的mRNA表达。,发病机制,遗传因素：HLA-B8、DR3等。自身免疫持久化：B细胞多/单克隆性免疫增殖异常。淋巴细胞、细胞因子和免疫病理损伤。水分子通道蛋白：在外分泌腺中的分布和转运异常。M3型毒蕈碱样受体：

5、抗M3R抗体阻断乙酰胆碱对腺体分泌信息的传递。,SS患者外周血的免疫异常,高 球蛋白血症 多种自身抗体（ANA、RF、SSA、SSB、AaFA，M3R，ect） 多克隆免疫球蛋白升高 T细胞亚群功能异常 NK细胞功能下降 B细胞增加,分子水平,细胞水平,免疫异常 = 免疫功能低下,自身抗体,ANA 、抗 SSA抗体 及抗胞衬蛋白抗体在女性较男性更常见, 另外，抗CCP 抗体在原发SS中的阳性率约 (4% F/18% M). 男性患者SS的诊断更依赖于病理。,SS患者唾液腺的免疫异常,CD4 +、CD45RO + T细胞浸润 B细胞活化 NK细胞 自身抗体和免疫球蛋白 黏附分子表达增强 腺上皮细

6、胞HLA-DR表达异常,病毒感染与口干症,携带HLA-DQB1*02 基因的人群感染丙型肝炎病毒后易出现sicca 综合征,基本病理特点,腺体间质的淋巴细胞浸润 外分泌腺上皮细胞破坏和萎缩 血管炎：血管周围淋巴细胞 浆细胞浸润 炎性渗出,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,原发SS的系统性表现,系统损害 阳性率%关节痛 94关节炎 17肌痛 54皮肤血管炎 26系统性血管炎 13雷诺现象 8肺部疾病 44 肾病 8,系统损害 阳性率%贫血 10白细胞减少 42淋巴结病 50脾大 23恶性淋巴瘤 14CNS表现 13外周性神经表现 15胃肠道表现 24,原发SS的首发症状,明显口干、眼干反复腮

7、腺肿痛反复关节炎、关节无畸形WBC、PLT降低不明原因肝功能异常肾小管酸中毒表现肺间质纤维化表现本院资料：50%以口干/眼干为首发表现,原发SS的系统性表现,关节炎：非骨质破坏性肺部表现：肺间质纤维化、肺动脉高压血液系统：一系或三系减少肾脏：肾小管功能异常消化系统：自身免疫性肝炎等皮肤：双下肢紫癜,儿童pSS的特点,首发症状以肾小管酸中毒、反复腮腺肿大及皮肤型紫癜为主。肺部和神经系统受累少见。血清RF、抗SSA、抗SSB抗体阳性率及IgG水平较成年人高。,老年pSS的腺外表现的特点,低钾性心律失常、低钾性肌麻痹末梢神经炎、继发性糖尿病病理性骨折三叉神经痛面神经麻痹者超敏性血管炎、无菌性尿道刺激

8、综合征、非侵蚀性关节炎和关节痛者低于非老年组。,SS合并间质性肺病,SS 患者ILD 的发生率为21.9%易出现于抗SSA 抗体阳性、RF 高滴度、高球蛋白血症及临床活动期的患者肺HRCT 在发现pSS-ILD 时优于普通X 线胸片。pSS-ILD 的发生与原发病的活动明显相关早期诊断与治疗的患者预后良好。,SS和肾脏损害,肾脏是pSS最常见的受累器官之一,文献报道其发生率为18.4% 67%。pSS肾脏损害主要表现为: ( 1)间质性肾炎:肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、肾钙化、范可尼综合征、肾小管性蛋白尿。(2)血管炎:小动脉炎、坏死性小动脉炎。( 3)肾小球肾炎:膜性肾小球肾炎、膜增生性肾小

9、球肾炎、局灶节段增生性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎。,SS和肾脏损害,肾小管功能障碍突出表现为远端肾小管性酸中毒。肾小管性蛋白尿。,SS神经精神损害,SS的神经精神损害表现多样, PNS和 CNS均可受累。 神经系统损害表现常先于pSS症状,常缺乏腺体外表现和免疫功能异常。,SS神经精神损害,中枢神经系统( CNS)损害表现：脑梗死视神经脊髓炎(ON) 癫痫脊髓空洞症,SS神经精神损害,周围神经系统( PNS) 损害表现：感觉及运动神经损害：以单肢或对称性 肢体麻木无力或疼痛为主要表现。脑神经损害自主神经系统受损：颈动脉窦过敏,SS神经精神损害,重症肌无力肌肉病变抑郁状态,男性pSS的临床

10、特点,男性以口、眼干燥为首发症状的发生率显著低于女性(26.7 %对50% , P 0.05) ；症状较轻,出现也较晚，但腮腺受累两性无大差异。而肺间质纤维化则男性高于女性(40.0 %对12.9 % , P 0.05) 。男性RF 及抗SSA/ SSB 抗体阳性率均为40.0 % ，显著低于女性组的69.3 %和64.5 %；但没有统计学意义，男性抗核抗体阳性率(46.7 %) 也低于女性(53.2 %) ,实验室检查,其他辅助检查,Schirmers试验,用一片5mmX35mm的滤纸，距一端5mm处折成直角，将该端置入眼睑结膜囊内，闭眼5分钟后取下滤纸，自折叠处测量潮湿部分的长度，少于10

11、mm为阳性。,腮腺造影,在以腮腺导管病变诊断SS时,末梢导管扩张是理想的筛选诊断标准,而分支导管和主导管边缘毛糙则是对SS的确诊标准。,腮腺病理,有病变者可见成簇的淋巴细胞、浆细胞浸润。细胞数在50个以上记为一个病灶，若在4mm2内能见到1个以上病灶即为阳性。,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,诊断中的问题：,症状隐匿，就诊不及时缺乏特异症状 (疲劳，低热，肌肉关节痛等),干燥综合征诊断标准,US-EU consensus 2002,Copenhagen 1975-76,Japanese 1999,Japanese 1984,Greek 1986,California 1986,EU199

12、3,EU1996,Japanese 1997,I. 口干：3项中超过1项 1. 口干3月；2. 成年后反复或持续腮腺肿大；3. 咽干食需水帮助II. 眼干： 3项中超过1项 1. 眼干持续3月以上; 2. 时常眼睛发涩; 3. 每天至少用三次人工眼泪III. 眼干体征：以下检查超过1项阳性 1. Schirmer试验阳性; 2. 孟加拉红角膜染色阳性IV. 唇腺活检：1个淋巴细胞浸润灶V. 唾液腺检查：以下检查超过1项阳性 1. 唾液流率；2. 腮腺造影；3. 唾液腺同位素扫描VI. 自身抗体： 抗SSA和/或SSB抗体阳性,* 1. pSS：有下述两项中任1项： a. I-VI中4 项以上

13、(IV 或VI 必备) ； b. III-VI 中3 项阳性 2. sSS：CTD I、II 中任1 项III-V 中任2 项 3. 除外：放疗史，丙肝等。,Ann Rheum Dis 2002;61:554-558,干燥综合征Euro-US分类标准(2002年),感染 流感 腮腺炎 EBV HIV Coxsackie virus HTLV-1 CMV 链球菌 葡萄球菌结节病淀粉样变内分泌代谢疾病 慢性胰腺炎 肝硬化 肢端肥大症 糖尿病,SS 的鉴别诊断,肿瘤老年性口干、口呼吸神经性疾病 颅神经V 、VII受累胆囊纤维化药物性 b-阻滞剂等放射线：头颈放射治疗后眼病 慢性结合膜炎 慢性眼睑炎移

14、植物抗宿主病,与口干症的鉴别,感染性疾病引起：唾液腺感染、舌炎涎腺发育不全内分泌病心理因素血液系统：缺铁性贫血、恶性贫血药物性：脱水药等放疗佩带义齿,与眼干症的鉴别,先天分泌减少继发性泪液分泌减少局部病变神经麻痹性分泌减少,SS 的鉴别诊断,当患者以某一器官受损为主要表现时，应与相关系统的其他主要疾病进行鉴别。如肝功能异常，应与病毒性肝炎或脂肪肝等鉴别。三系减少应与再障鉴别。,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,治 疗,对症治疗,（1）口干的治疗： 避免吸烟、饮酒及服用抗胆碱类药物等 保持口腔清洁，减少龋齿的可能 必嗽平、匹罗卡品（2）眼干的治疗：人工泪液， 唯地息等滴眼（3）肌肉及关节痛：

15、非甾类抗炎药（4）肾小管酸中毒：碳酸氢钠，枸橼酸钾（5）外科手术,根据有无器官、系统受累及其程度选择1、羟氯喹：0.2g 2次/日2、糖皮质激素：中、小剂量（每日0.5mg/kg）3、免疫抑制剂：有器官受累者 硫唑嘌呤 50mg，23次/日 来氟米特10mg，1次/日 环磷酰胺（400800mg/24周）4、植物药（帕夫林等 ）5、免疫吸附,系统治疗,系统治疗,对于出现肺间质纤维化、WBC或PLT降低、自身免疫性肝炎等内脏损伤的患者应给予糖皮质激素治疗，起始剂量一般在0.5mg/kg/d，症状缓解后逐渐减量。激素治疗效果不佳者应加免疫抑制剂治疗。,1. 方法： 免疫吸附、单个核细胞清除、血浆置

16、 换等，1次/W 4 - 8。 2. 适应症：正规治疗无效, 免疫球蛋白明显增高, 多种自身抗体阳性等。 3. 疗效： 对重症SS有明显疗效，副作用少。 4. 联合治疗：联合DMARDS治疗，既有近期疗效， 又可能取得远期的效果。,免疫净化对难治性SS治疗作用的评价,rituximab (anti-CD20)治疗原发SS,低剂量rituximab 可快速清除淋巴细胞，改善临床症状. A R：2007 Mar 15;57(2):310-7.,Successful treatment of primary Sjgrens syndrome with chronic natural killer l

17、ymphocytosis by high-dose prednisolone and indomethacin farnesil.,Indomethacin farnesil (a prodrug of indomethacin) 对于清除NK 细胞有效。Indomethacin 与激素联合应用对于治疗SS效果明显。,SS妊娠患者,女性pSS患者的生育能力与正常女性基本相同。妊娠合并pSS患者的胎盘，可作为靶器官而受到免疫损害，造成胎盘功能障碍，从而对妊娠产生影响。干燥综合征患者伴有系统性红斑狼疮时,其自然流产率和早产率显著增加。,SS妊娠患者,抗干燥综合征-A 和(或) 抗干燥综合征-B 抗

18、体是先天性心脏传导阻滞、新生儿狼疮综合征、新生儿血色病的致病因素。抗干燥综合征-A 和(或) 抗干燥综合征-B 抗体阳性患者妊娠易导致房室传导阻滞。,SS妊娠患者的治疗,伴有明显内脏损害时，建议终止妊娠，并进行糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。SS患者妊娠后应定期对胎儿进行监测，尤其是抗SSA/抗SSB阳性的患者，若监测发现胎儿出现心率减慢，提示可能出现房室传导阻滞，推荐使用地塞米松。,预后,SS的主要死亡原因为肺间质纤维化、肺动脉高压、肾功能衰竭、恶性淋巴瘤、中枢神经系统病变。,概述发病机制临床表现诊断治疗病例分析,案例分析,周某，男，66岁，主因“间断声嘶3年，口干、眼干2年，淋巴结肿大伴腹痛1

19、年，加重4月”于2004年2月入院。首发表现声嘶，右颌下有一花生大小的肿物1年后口干、眼干2年后腹痛，全身皮肤瘙痒，左腋下、左锁 骨上、双颈部多发淋巴结肿大,声音嘶哑、口干、眼干、淋巴结肿大伴腹痛,医院一 B超、CT、MRI：腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结， 左肾萎缩，左肾积水，脾大，考虑淋巴瘤 淋巴结活检（颈部）：反应性增生医院二 免疫球蛋白、蛋白电泳、自身抗体考虑淋巴瘤医院三 淋巴结活检（锁骨上）：反应性增生医院四 腹部、淋巴结B超 病理切片：反应性增生,就诊经过,就诊科室消化科：腹痛普外科：淋巴结压迫输尿管泌尿外科：左肾积水 血液科： 淋巴结肿大免疫科：2004年2月入院,体检特点,1. 皮

20、肤粘膜无黄染2. 左颌下可触及1cm0.5cm的淋巴结3. 舌面干燥4. 腹软、脐周及中下腹压痛5. 脾大,化验检查,1. ESR 90-109mm/h2. ALT、AST、ALP及GGT不同程度增高3. T-Bil, D- Bil增高。4. g球蛋白增高达43.95. IgG、 IgM增高6. ANA阳性（两次）7. AMA阳性（两次）8. 补体C3下降,特殊检查,一、病理结果 1. 右颌下腺： 病变符合干燥综合征 2. 颈部淋巴结：反应性增生 3. 右锁骨上淋巴结：反应性增生 4. 下唇腺病理：符合干燥综合征,二、超声、CT及MRI1. 腹腔及腹膜后多发肿大淋巴结、淋巴结融合、侵及左输尿管

21、。腹主动脉周围可见不规则肿块2. 脾大、脾内多发片状低回声3.左肾盂扩张、左肾积水4.纵隔淋巴结肿大,特殊检查,治 疗,强的松 30mg/天7.5 mg/天CTX 400 mg/2-4周,症状和体征,腹痛缓解消失口、眼干减轻浅表淋巴结未触及,治疗前后血沉的变化,治疗前后肝功能的变化,治疗前后免疫球蛋白的变化,治疗前后补体C3的变化,治疗前后g球蛋白的变化,超声及CT的变化,淋巴结缩小,但仍有融合肾盂扩张由5.2cm减为1.5cm肿大的脾缩小,结 论,干燥综合症可早期诊断 临床特点 免疫指标 其他辅助检查 经正确治疗,可以明显缓解 对症治疗 系统治疗,结 论,希望相关科室对SS给予高度重视当患者出现的症状不能用本科室疾病解释时当患者出现多系统损害时,