缺血性卒中个体化抗血小板治疗课件.pptx

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1、,缺血性卒中个体化抗血小板治疗,脂质斑纹在10-20岁时即可发现，20-40岁后脂质斑发展成纤维斑块，最后形成动脉粥样硬化斑块，这一时期可有心绞痛、TIA和间歇性跛行，但在血栓形成以前多无症状，斑块破裂后血小板活化 、聚集形成血栓，致缺血性脑卒中、心梗或血管性猝死等。抗血小板治疗可预防血栓形成 ，防止血管性事件的发生。,斑块破裂,血小板活化,临床神经病学杂志.2000;13(4):247-248,血小板活化在动脉粥样硬化血栓导致缺血性卒中发生中有着重要作用,Am J Med 1996;101:199-209,抗血小板药物能有效抑制血小板的粘附聚集，从而降低血栓的形成风险,ASA/AHA=美国卒

2、中协会/美国心脏协会ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 * 澳大利亚国家卒中基金会（NSF）,一致推荐,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-932. Stroke. 2011;42:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 20084.2007 APSS Secondary Stroke Prevention5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke M

3、anagement 2010,所以，各国指南一致推荐抗血小板治疗是卒中二级预防的重要组成部分,1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险,第一个噻吩吡啶类 1991年FDA批准严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜,1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实,*普拉格雷（未在中国上市）*替格瑞洛（无卒中适应征）,抗血小板治疗药物的演变,西波克拉底已经应用富含水杨酸的柳树皮治疗“疼痛和发热”,美国FDA批准ASA用于心肌梗死的预防,公元前400年,德国拜耳化学家霍夫曼首次合成了阿司匹林,美国医生克莱文首次提出阿司匹林具有抗血小板作用，可以用于心

4、肌梗死的预防,1985年,1983年,1980年,1977年,1971年,1948年,1897年,美国FDA批准ASA用于脑梗死/短暂性脑缺血发作的预防,新英格兰医学杂志发表了第一个证实ASA降低心肌梗死危险的研究,1977年卒中杂志发表了第一个证实ASA预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究,英国药理学家约翰文首次揭示阿司匹林的作用机制,阿司匹林时间简史,这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位,抗血栓临床试验协作组（ATC）荟萃分析，是迄今为止最大的荟萃分析之一,大量循证医学证据确立了阿司匹林在缺血性卒中一级、二级预防及急性期治疗中的地位,1997年的Lancet杂志

5、上发表了两项大型随机临床对照研究国际卒中试验(IST试验)和中国急性卒中试验(CAST试验）,Algra and van Gijn (1996) J Neurol Neurosurg Psychiatr 60: 197-199,13%,10项研究的荟萃分析,ASA降低卒中患者血管事件风险仅13% 30-40%患者服用ASA期间仍出现新发脑缺血事件,循证证据表明，单用ASA还远远不够,20世纪70年代以来许多试验和临床研究发现服用阿司匹林的过程中总存在一些患者对阿司匹林抗血小板效果不佳存在于各类人群中，女性患者较多,ASA抵抗发生率（%）,Hovens MMC,et al. Am Heart J

6、 2007;153:175-81,34项研究荟萃分析,经阿司匹林抵抗定义、研究人群和使用剂量调整,CAD 卒中 其他,阿司匹林抵抗逐渐成为临床不容忽视的问题,应用阿司匹林作为心脑血管疾病的二级预防,阿司匹林未能完全预防栓塞及其他缺血事件的发生,1,2,3,或服阿司匹林的患者体外试验中血小板积聚功能未受到抑制,或出血时间未延长,1998年 Patrono 在 Chest 上给阿司匹林抵抗 的定义有三方面含义：,阿司匹林抵抗的定义,20项研究，共2930例心血管病患者的meta分析，其中810例（28%）患者证实出现阿司匹林抵抗,Krasopoulus et al. BMJ Online, 200

7、8,Meta分析：阿司匹林抵抗显著增加心血管事件发生风险,1989年,发表在Lancet上的CATS研究结果发现：与安慰剂组相比，噻氯匹啶降低卒中、心肌梗塞(MI)或血管性死亡事件率30.2%(P=0.006),未发现有性别差异(P=0.045),加拿大美国噻氯吡啶研究,Canadian American Ticlopidine Study,结果发现，与阿司匹林相比，噻氯吡啶降低3年脑卒中率21%（P=0.024)；,TASS Trial,Ticlopidine Aspirin Stroke Study,噻氯吡啶对脑血管疾病的二级预防作用得到肯定,不良反应发生率,最严重不良反应,其余不良反应,

8、主要不良反应,1989年 抵克立得-阿司匹林卒中研究（TASS)不良反应: 抵克立得 62.3% 阿司匹林 53.2%,中性白细胞减少血栓性血小板减少性紫癜,皮肤潮红、恶心、消化不良、出血、肝功能异常,腹泻,噻氯吡啶因其严重不良反应，已退出历史舞台,美国FDA批准Plavix用于近期心梗、缺血性卒中或确诊外周动脉疾病适应症,1998年,波立维中国上市；CURE研究奠定氯吡格雷NSTEACS应用的地位,2010年,2009年,2004年,2003年,2002年,2001年,CLARITY-TIMI28研究发表，氯吡格雷在中国患者的疗效和安全性，得到证实STEMI适应症被美国和欧洲批准,在氯吡格雷

9、双联抗血小板治疗的护航之下，介入治疗开展日渐广泛,氯吡格雷改写ESC、ACC/AHA关于NSTEACS指南，正式揭幕双联抗血小板时代的来临,中国治疗指南首次提到波立维,2005年,2013年,10多年来，波立已完成对中国超过450万ACS患者的治疗,国内外均出台了新的治疗指南，氯吡格雷300mg-600mg负荷剂量载入治疗方案,2010中国缺血性卒中二级预防指南首次推荐ESSEN评分，I级推荐氯吡格雷是二级预防首选用药，高危患者获益优于阿司匹林,氯吡格雷时间简史,CAPRIE 研究,CAPRIE研究-开启人类抗血小板治疗新历程,1996年首个对包括缺血性脑血管病、心脏和外周动脉缺血性疾病在内的

10、全身动脉粥样硬化疾病进行二级预防的研究1998年波立维近期心梗、缺血性卒中或确诊外周动脉疾病适应症在全球获批准,迄今全球最大规模的卒中二级预防研究,Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events,波立维以此为据在全球获得IS的适应症,CAPRIE研究结果使动脉粥样硬化血栓形成性疾病的二级预防进入了一个新阶段，也大力推进了全球卒中防治的进程,Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes,PRoFESS研究揭开了卒中预防中至关重要的抗血小板治

11、疗的新面纱，加强了氯吡格雷在卒中二级预防中的有利证据,研究,研究,最经典两大里程碑研究CAPRIE 和PRoFESS 奠定氯吡格雷全球卒中指南一线治疗地位,迄今全球最大规模的卒中二级预防研究,Clopidogrel and Asrpirin versus Aspirin Alone for the Treatment of High-risk Patients with Acute Non-disabling Cerebrovascular Event,中国大规模卒中双联抗血小板研究,轻型卒中是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林（21天）可显著降低卒中再发

12、风险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险,经过长期随访发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入,研究,研究,CHANCE,SAMMPRIS,双抗治疗的研究：CHANCE研究和SAMMPRIS研究,新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中；有供应相应脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,颅内外大动脉狭窄伴MES阳性早期联合

13、治疗获益更显著,急性期优化抗血小板治疗长期优化抗血小板治疗,急性期优化抗血小板治疗长期优化抗血小板治疗,IST研究与CAST研究奠定了阿司匹林在脑卒中急性期的地位,CAST研究： 21106例起病48hrs内脑梗死患者，ASA160mg/d vs Plac. 4Ws,IST研究：19435例起病48hrs内脑梗死患者，ASA300mg/d vs Plac. 14days,Lancet. 1997;349;1569-81Lancet. 1997;349:1641-49,指南推荐,卒中后24 48 h 内，口服阿司匹林（初始剂量325mg）治疗大多数患者（I，A）（与以前的指南相同）氯吡格雷治疗急

14、性缺血性卒中的有效性尚不肯定（b ，C）。需要进一步的研究验证紧急使用氯吡格雷治疗急性卒中的有用性（对以前的指南有修订）不建议用阿司匹林代替卒中其他急性干预措施，包括静脉rtPA（，B）（与以前的指南相同）静脉替罗非班和依替巴肽的有效性尚不肯定，这些药物应当在临床试验中使用（b ，C）（新建议）;不建议用抑制糖蛋白b/a 受体的其他静脉抗血小板药物（，B）（对以前的指南有修订）。需要进一步的研究验证紧急使用这些药物治疗急性卒中的有用性不建议用阿司匹林（或其他抗血小板药）作为静脉溶栓治疗24 h 内的辅助治疗（ ，C）对以前的指南有修订）,Stroke. published online Jan

15、uary 31, 2013,轻型卒中,症状性颅内外动脉狭窄,发病机制是动脉源性的栓塞,主动脉弓病变？,“双抗”优于“单抗”,部分卒中患者早期短期双抗获益,轻型卒中,症状性颅内外动脉狭窄,发病机制是动脉源性的栓塞,主动脉弓病变？,“双抗”优于“单抗”,部分卒中患者早期短期双抗获益,CHANCE研究最佳状态的寻找,急性期轻型卒中患者早期复发率高（24h）轻型卒中患者是卒中复发高危人群轻型卒中患者出血风险低短程双抗治疗可降低出血风险,N5170,CHANCE研究方案,CHANCE研究结论,轻型卒中是可以治疗的急症与单用阿司匹林相比，氯吡格雷300mg负荷剂量联合阿司匹林(21天)可显著降低卒中再发风

16、险氯吡格雷联合阿司匹林未增加出血风险 提示急性轻型卒中可采取更积极的干预措施，但仍需更多临床试验来证实,部分卒中患者早期短期双抗获益,轻型卒中,症状性颅内动脉狭窄,发病机制是动脉源性的栓塞,主动脉弓病变？,“双抗”优于“单抗”,Patients with 70-99% stenosis and TIA or stroke within 30 days prior to enrollment,优化药物治疗,优化药物治疗+支架置入术,R,两组积极的药物治疗相同，包括：Aspirin 325 mg / day for entire follow-upClopidogrel 75mg per day

17、for 90 daysAggressive, protocol driven risk factor management primarily targeting blood pressure 140 / 90 mm Hg (130 / 80 diabetics) and low density cholesterol 70 mg / dl,Chimowitz MI, et al. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 2011; 20(4): 357-368,预期随访1-3年（平均2年）,预计纳入764名患者，实际纳入451例颅内动脉重

18、度狭窄,SAMMPRIS研究设计,平均随访32.4个月,支架术中、术后早期卒中危险性高积极内科治疗卒中风险低于预期,主要终点累及发生率：排除手术本身的干扰后，两者之间累及主要终点发生率没有差异，强化内科治疗组一直优于PTAS组结论：经过长期随访发现，对于颅内动脉严重狭窄的高危患者来讲，强化药物治疗收益优于Wingspan支架植入,平均随访12个月,SAMMPRIS结果,轻型卒中,症状性颅内外动脉狭窄,发病机制是动脉源性栓塞,主动脉弓病变？,“双抗”优于“单抗”,部分卒中患者早期短期双抗获益,新近个月内有卒中合并症状性颈动脉狭窄的患者，并经TCD证实存在MES,发病7天内的缺血性卒中；有供应相应

19、脑区的颅内外大动脉狭窄；MES阳性,入选标准,随机分为氯吡格雷组和安慰剂组，氯吡格雷组在第一天给予300mg负荷剂量，接下来每天给予75mg，总共治疗天，研究期间所有患者都接受阿司匹林每日75-160mg治疗,给药方案,颅内外大动脉狭窄伴MES阳性早期联合治疗获益更显著,结合 CARESS & CLAIR 研究结果，阿司匹林单药治疗的卒中复发多于氯吡格雷联合阿司匹林,Lancet Neurol 2010; 9: 48997,轻型卒中,症状性颅内外动脉狭窄,发病机制是动脉源性的栓塞,主动脉弓病变？,“双抗”优于“单抗”,部分卒中患者早期短期双抗获益,ARCH：主动脉弓并发卒中临床风险,2013.

20、ESC.Abstract E-book.,Adjusted* HR=0.76 95%CI, 0.36-1.61 p=0.5,warfarin,Clopidogrel+aspirin,*Age, sex, country, history of MI , on-treatment BP (time-dependent covariate),2013.ESC.Abstract E-book.,主要终点：联合血管性事件两组无差异,C+A= 0% vs. W=3.4% p=0.013 (Log-rank),次要终点：脑梗死复发、血管性死亡事件、全因死亡,血管性死亡华法林有升高的趋势,1 myocard

21、ial infarction1 intracranial hemorrhage1 major hemorrhage (not intracranial)1 fatal CHF1 aortic aneurysm rupture1 sudden death,研究结论,双抗治疗与华法林治疗在预防联合血管性事件的疗效方面没有显著性差异但是华法林组的血管性死亡率更高同时华法林组也需要严格监测INR针对此类患者，考虑短期应用双抗治疗，可能会有更好的效果,中华医学会神经病学分会. 中华神经科杂志 2015; 48(4):258-273.,针对双抗治疗最新中国缺血性卒中二级预防指南推荐,发病在24h之内，具有

22、脑卒中高复发风险（轻型缺血性脑卒中患者（NHISS评分3分）应尽早给予阿司匹林+氯吡格雷治疗21d（I级推荐，A级证据），但应严密观察出血风险。此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据）发病30d内伴有症状性颅内动脉狭窄（狭窄率70%-99%）的缺血性卒中患者，应尽早给予阿司匹林联合氯吡格雷治疗90d（II级推荐，A级证据），此后可单用阿司匹林或氯吡格雷作为缺血性卒中长期二级预防一线用药（I级推荐，A级证据）伴有主动脉弓动脉粥样硬化斑块证据的缺血性脑卒中，推荐抗血小板及他汀类药物治疗（II级推荐，B级证据）。口服抗凝药物与阿司匹林联合氯吡格雷治疗效果的

23、比较尚无肯定结结非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，不推荐常规长期应用阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗（I级推荐，A级证据）,急性期优化抗血小板治疗长期优化抗血小板治疗,0-1年 1-2年 2-3年 3-4年 4-5年,美国回顾性观察队列研究，纳入2603例缺血性卒中出院患者，随访5年，评估卒中后5年期间的再住院率和再住院原因。,因卒中复发再入院发生率,Stroke. 2007;38:1899-1904,缺血性卒中患者长期面临高复发风险,Stroke 2010;41;967-974,中国国内进行的前瞻性、多中心、注册研究。共入选4782例缺血性卒中患者。持续抗高血压、抗血小板和降脂治疗12个

24、月。旨在评估我国目前缺血性卒中的二级预防政策。,坚持抗血小板治疗百分比,P0.001,但能够坚持长期抗血小板治疗的缺血性卒中患者很有限,共纳入171例长期接受阿司匹林稳定治疗的心血管疾病患者，随机改为服用氯吡格雷 75mg/d或安慰剂，28天后，停用氯吡格雷。在停药后第7天，14天和28天测定ADP活化的血小板功能指标。研究提示：血小板功能在氯吡格雷停药7天后就回到基线水平。,血小板活化百分比,J Am Coll Cardiol. 2014;63(3):233-239.,而心血管病患者停用氯吡格雷后，血小板功能在第7天就可回复到基线水平,Cerebrovasc Dis 2013;35:5385

25、43,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药7天）,卒中再发率（氯吡格雷停药组停药30天）,卒中、心梗和心血管死亡发生率（氯吡格雷停药组停药30天）,P0.001,P=0.002,P0.001,事件发生率（单位：每1000患者日）,在PRoFESS事后分析研究中，坚持服用氯吡格雷的患者脑卒中发生率为0.11/1000患者日；氯吡格雷停药后，停药7天卒中再发风险是坚持服药组的5倍，停药30天卒中再发风险是坚持服药组的2倍多，卒中、心梗及心血管死亡发生风险是坚持服药组的5.3倍，且均具有统计学意义。,N=7,864,N=2,176,一项随机、双盲、22 析因试验，总计纳入20332例90天内发生缺血性卒中

26、的患者，随机接受阿司匹林25mg+双嘧达莫200mg bid或氯吡格雷75mg/天。该事后分析研究旨在评价停用抗血小板药物后脑卒中和心血管事件的再发风险。注：在氯吡格雷停药组中，不包括因发生终点事件而停药的患者，49%因不良反应终止，34.2%因依从性差终止，其他原因占26.8%,临床研究也提示：缺血性卒中患者停用氯吡格雷后，卒中再发及心血管事件风险也显著增高,*坚持抗血小板治疗：为出院后未中断氯吡格雷或阿司匹林/缓释双嘧达莫治疗处方 未坚持治疗：前一次处方药服完后30天内未再配药,美国大型医疗保健项目数据库中的回顾性报销数据分析，纳入1413例使用氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫治疗的缺血性

27、卒中患者，随访1.5年，评估坚持抗血小板治疗对卒中复发再住院风险的影响,坚持抗血小板治疗 vs. 未坚持治疗*,P 0.0004,Curr Med Res Opin. 2010; 26(5):1023-30,所以，需要长期坚持抗血小板治疗，才能显著降低卒中复发风险,* APSS指南指出：脑卒中二级预防首选氯吡格雷或阿司匹林+缓释双嘧达莫，阿司匹林只是可供选择的方案,*,ASA/AHA=美国卒中协会/美国心脏协会 ESO=欧洲卒中组织APSS=加拿大卒中协会 *NSF=澳大利亚国家卒中基金会,*,1.中国医学前沿杂志（电子版）.2011;3(3):84-93 2. Stroke. 2011;42

28、:227-2763. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008 4.2007 APSS Secondary Stroke Prevention 5.National Stroke Foundation.Clinical Guidelines for Stroke Management 2010,各国指南均推荐非心源性缺血性卒中长期二级预防应抗血小板治疗药物, 100mg/d,300-325mg/d,900mg/d,10项研究荟萃分析：不同剂量阿司匹林降低事件发生风险百分比1

29、,发生率下降,组间 P 0.05,荟萃分析结果：阿司匹林降低整个事件风险为13%（95%CI：6-19%）；专家评论鉴于这样的结果，需要寻找更多更有效的药物治疗方式2,1. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996;60:1971992. J Neurol Neurosurg Psychiatry1999;66:255,荟萃分析提示：单用阿司匹林预防卒中复发，仅有中等保护作用，且获益未能随剂量增加而增加,P=0.009,105%,低剂量阿司匹林( 100mg),高剂量阿司匹林(200mg),PCI-CURE研究：高剂量vs.低剂量阿司匹林大出血风险显著增加105%,

30、大出血发生率,一项随机、对照、双盲试验，共纳入2658例急性冠脉综合征行PCI手术的患者，旨在比较不同剂量阿司匹林治疗的疗效和安全性。其中低剂量组1056例，高剂量组1064例。,Eur Heart J 2009;30(8):900-7.,高剂量阿司匹林会显著增加出血风险,EXPRESS研究中列出的不能使用阿司匹林的人群：,Arch Arch Med Res.2011;42(6):443-50,胃肠道反应和哮喘等副作用限制了阿司匹林临床使用,高危消化道溃疡患者（包括有胃炎、消化道溃疡、胃肠道出血病 史的患 者和正在接受抗幽门螺杆菌治疗的患者）哮喘或COPD患者已经服用阿司匹林作为一级预防药物的

31、患者（如糖尿病等高危患 者）对阿司匹林过敏或不耐受的人群,所以，阿司匹林是缺血性卒中二级预防用药但仍需要寻找更有效安全的治疗药物,中华神经科杂志. 2010; 43(2): 154-160. Stroke. 2014; 45: 2160-2236.,氯吡格雷是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药,来自CAPRIE研究，采用前瞻性、随机、双盲设计，共纳入19185例近期缺血性卒中、心梗或外周动脉病患者，随机接受氯吡格雷75mg/d和阿司匹林325mg/d，平均随访1.9年。氯吡格雷整体安全性和阿司匹林相当。,主要终点：缺血性卒中、心梗或心血管性死亡,Lancet.1996;348:13

32、29-39,CAPRIE研究：平均随访1.9年，使用氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林显著降低缺血性卒中患者的心血管事件发生风险,回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。,Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,最新研究显示随访2.4年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低任何卒中复发率46%及缺血性卒中复发率45%,复合心血管事件包括：卒中复发、心梗、不稳定心绞痛、冠脉血运重建、主

33、动脉瘤破裂、外周动脉粥样硬化血管病变、猝死雅典5年回顾性研究：纳入1,228例使用氯吡格雷或阿司匹林治疗的首发急性缺血性卒中患者，氯吡格雷组的平均剂量为75mg/d，平均治疗随访39个月，阿司匹林组的平均剂量104mg/d，平均治疗随访41个月，最长达5年,Milionis HJ, et al. Arch Med Res. 2011; 42(6): 443-450.,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件1,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低死亡率1,长期随访5年，氯吡格雷较阿司匹林显著降低复合心血管事件发生率39%以及死亡率44%,CAPRIE Steering Com

34、mittee. Lancet.1996;348:1329-39.,氯吡格雷较阿司匹林胃肠道出血风险下降25%，胃部不适风险下降15%,双抗指阿司匹林联合氯吡格雷、双嘧达莫或噻氯匹定中的一样纳入7项随机对照研究的荟萃分析，共涉及患者39,574例,Meng Lee, et al. Ann Intern Med. 2013; 159:463-470.,荟萃分析显示氯吡格雷颅内出血风险低于阿司匹林,回顾性队列研究，纳入2003-2009年诊断为缺血性卒中的台湾患者1884例。所有患者均在卒中发生后接受至少30天的阿司匹林治疗，后改为氯吡格雷74.6mg/d治疗或阿司匹林100.9mg/d继续治疗。平均随访时间2.4年。,Lee M, et al. BMJ Open 2014;4:e006672.,2014年最新研究：氯吡格雷较阿司匹林显著降低颅内出血风险,从以上研究可以看出，氯吡格雷在卒中长期二级预防中具有良好的疗效和安全性，是国内外权威指南一致推荐的缺血性卒中二级预防用药！,总结,明确病因、发病机制是分层治疗的基础抗血小板治疗是卒中二级预防的重要一环早期、短期双联抗血小板治疗对于部分类型的卒中患者有额外获益氯吡格雷长期使用，更有效预防卒中复发，减轻患者负担,谢 谢！,