药理学抗心律失常药课件.ppt

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1、-,1,学习目标,掌握 心律失常发生的机制 抗心律失常药物作用机制 常见类型心律失常的选药熟悉 常见抗心律失常药的分类及代表药物,-,2,心律失常(arrhythmia)：是一种由于心动频率和节律的异常，使心脏泵血功能受损而导致的严重心脏病窦性心律 (频率：60100次/分) 规则(每2个心动周期间隔时间均等),【概述】,-,3,心律失常分类,缓慢型：窦性心动过缓、房室传导阻滞,快速型：,房性早搏、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、心室颤动等,-,4,治疗措施 1.物理治疗（如体外压力感受器刺激，或安装器械如起搏器）、手术、介入治疗(如射频消融）等 2.药物治疗

2、,-,5,一、心肌细胞膜电位 静息电位（RP）极化：膜内较膜外负 90mv(心室肌、蒲氏纤维) 动作电位（AP）先除极后复极 0相（快速除极）Na+内流 1相（快速复极初期）K+ 短暂外流 2相（缓慢复极）Ca2+、Na+（少量）内流， K+外流 3相（快速复极末期）K+外流 4相（静息期）,非自律细胞静息电位,自律细胞 4相坡度（斜率）,最大舒张期电位（MDP）,第一节 正常心肌电生理,-,6,心肌动作电位及离子转运,动作电位时程（action potential duration, APD）：03相,主要受K+外流速度的影响，膜电位恢复所需时间,-,7,自律细胞的自律性,自律细胞4相不稳定

3、自动缓慢去极化,非自律细胞,自律细胞,SA/AV结,(二)快反应和慢反应电活动,-,9,快反应细胞:心房肌、心室肌、浦氏f 特点： 1.膜电位大(-80-95mv) 2.除极速度快,传导速度快,振幅大 3.除极主要由Na+所致 4.整个APD中有多种电流参与,-,10,慢反应细胞：窦房结、房室结、心肌缺血的细胞 特点： 1.膜电位小(-50-70mv) 2.除极速度慢,传导速度慢,振幅小 3.除极主要由Ca2+所致 4.静息膜电位不稳定,易除极,自律性,-,11,-,12,（三）药物、静息膜电位对动作电位的影响,静息膜电位钠通道开放复活时间 钠通道阻滞药0相除极传导、兴奋性,APD、ERP,-

4、,13,（四）有效不应期（effective refractory period, ERP）,指从除极开始到对刺激产生扩布性动作电位的时间意义：1.反映钠通道恢复有效开放所需的最短时间2.其时间长短一般与APD的长度变化相应，但程度 有所不同3.ERP/APD心肌不反应的时间不易引起快速 心律失常,-,14,二、心律失常发生机制,-,15,1.折返：指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路折回并再次兴奋原已兴奋过的心肌,-,16,1.折返,正常心肌,单向传导阻滞,折返形成,-,17,-,18,产生折返的条件：解剖或生理学环形通路；单向传导阻滞或相邻细胞ERP不均一 ；回路传导的时间足够长，折回的

5、冲动落在 原已兴奋心肌的不应期之外；,-,19,2.自律性升高:自律细胞加快4相除极速率自律性最大舒张电位自律性阈电位下移自律性病理非自律细胞,3.后除极：特点：频率快、振幅小、振荡波动、膜电位不稳定易引起触发活动心律失常早后除极：发生在2-3相,APD过度延长时易发生迟后除极：发生在4相，Ca2+超载引起Na+短暂内流,-,21,mV,t(s),早后除极(early after depolarization, EAD)与触发活动,诱发因素：APD过长c外低钾,-,22,mV,t(s),迟后除极 (delayed after depolarization, DAD),触发活动,原因：胞内Ca2

6、+Na+短暂内流,诱发因素：强心苷中毒心肌缺血细胞外高钙,-,23,早后除极和迟后除极,后去极 发生时间 机制 处理早后去极 4相之前 APD 长 APD缩短迟后去极 4相 Ca2+内流 抑Ca2+、 Na+短暂内流 Na+内流,-,24,4.基因缺陷：染色体三个突变基因心肌复极Q-T间期延长综合征5.离子靶点假说：INa、ICa、IKr 通道的功能或表达异常时，可引起各种心律失常INa抑制过强-出现传导阻滞，造成折返激动IKs通道基因突变- Q-T间期延长综合征L型钙电流-APD缩短，产生房性及某些快速型心律失常,-,25,一、抗心律失常药的基本作用机制（一）治疗心律失常的机制 1.阻滞钠通

7、道 2.拮抗心脏的交感效应 3.调节钾通道，适度延长有效不应期 4.阻滞钙通道,第二节 抗心律失常药的基本作用机制和分类,-,26,（二）药物的基本作用机制1.降低自律性：4相除极斜率上移阈电位最大舒张电位延长APD延长心动周期，从而减慢自动起搏,-,27,22-8,3相K+外流,4相Na+或Ca2+内流,-,28,-,29,2.减少后除极 缩短APD药物 减少早后除极钠、钙通道阻滞药 减少滞后除极,-,30,3.消除折返 改变传导性：增加反应性加快传导取消单向阻滞降低反应性减慢传导使单向阻滞变为双向阻滞延长ERP：绝对延长： ERP/APD相对延长： ERP/APD使邻近细胞ERP趋向均一化

8、,-,31,正常冲动传导,单向阻滞,浦氏纤维末梢正常冲动传导、单向阻滞和折返形成,2,1,2,1,单向传导阻滞,-,32,单向传导阻滞的对策,-,33,邻近细胞ERP长短不一引起折返,单次折返1次早搏；多次折返心动过速,1,2,1,2,-,34,二、抗心律失常药的分类 根据vaughan williams分类法,(一)类 钠通道阻滞药：a类：适度阻钠，减慢传导，延长复极（ERP) 奎尼丁b类：轻度阻钠，传导减慢或不变，降低自律性 利多卡因c类：重度阻钠，明显减慢传导，复极影响小 普罗帕酮,-,35,（二）类 -肾上腺素受体拮抗药 普萘洛尔 （三）类 延长动作电位时程药 胺碘酮（四）类 钙通道阻

9、滞药 维拉帕米,-,36,第四节 常用抗心律失常药 一、类 钠通道阻滞药（一）a 类 奎尼丁（quinidine） 本品为金鸡纳树皮的生物碱，是奎宁的右旋体适度阻断钠内流，轻度抑制钾外流,-,37,【体内过程】,1.PO吸收迅速而完全，F为70%-80%2.血浆蛋白结合率较高约80%，心肌药物浓度为血浓度的10-20倍3.肝脏代谢，肾脏排泄，t1/2约5-7h,-,38,一、直接作用 2.减慢传导 抑制快钠通道Na+内流AP振幅0相去极V 传导单向阻滞变为双向阻滞消除折返 3.延长ERP 抑3相K+外流：APD；抑Na+内流： ERP ERPAPD消除折返4.减弱心肌收缩力：Ca2+内流,治疗

10、量:抑4相Na+、Ca+内流,自律性对正常窦房结： 自律性影响不明显窦房结功能不全时： 明显抑制自律性,1.降低自律性,【药理作用】,奎尼丁,-,39,二、抗胆碱作用 心房肌ERP ：利于治疗房颤房扑 房室传导室率：先用强心苷对抗三、抗受体作用： 血管扩张，血压下降反射性交感（+）,奎尼丁,-,40,-,41,【临床应用】广谱抗心律失常药：少用 1.房颤、房扑 2.阵发性室上性、室性心动过速 3.频发性室上性、室性早搏,-,42,奎尼丁,【不良反应】,发生率1/3，安全范围窄,1.胃肠道反应：（早期）恶心、呕吐、腹泻等2.心血管反应（1）低血压：阻断受体 （2）心律失常：房室及室内传导阻滞治疗

11、浓度：心室内传导减慢，QRS波延长50%， 为中毒，应减量高浓度：房室及室内传导阻滞；室性心动过速：因传导阻滞诱发浦氏纤维自律性所致,奎尼丁,-,43,奎尼丁晕厥或猝死（偶见）：引起严重心动过速型心律失常晕厥、惊厥乃至死亡。由于室内弥漫性传导阻滞众多异位节律点发放冲动所致处理：人工呼吸，胸外心脏挤压、电击除颤、 异丙肾上腺素、乳酸钠,奎尼丁,-,44,奎尼丁,3.栓塞：窦性复律，收缩力心房附壁栓子脱落4.金鸡纳反应：胃肠、CNS反应（耳鸣、听力，视力模糊、晕厥等）5.其他：药热，血小板，易引起地高辛中毒,奎尼丁,-,45,【注意事项】1.与苯巴比妥、苯妥英钠合用疗效2.与奎尼丁与其他血管舒张药

12、合用BP3.与地高辛合用：地高辛的肾清除率4.与双香豆素、华法林合用出血5.用奎尼丁治疗房颤、房扑前应先用强心苷6.禁用于房室传导阻滞、强心苷中毒、病窦综合症和过敏病人 慎用于心衰及低血压,奎尼丁,-,46,普鲁卡因胺,procainamide特点：1.作用似奎尼丁但较弱2.无奎尼丁的抗、 M作用3.房扑、房颤: 疗效不如奎尼丁; 对室性心动过速: 疗效优于奎尼丁4.不良反应较奎尼丁少而轻,普鲁卡因胺,-,47,(二) Ib类 利多卡因（lidocaine）轻度抑制钠内流：降低0相上升最大速率，减慢传导速度，抑制4相钠内流，降低自律性促钾外流：缩短复极过程，缩短APD,利多卡因,-,48,【体

13、内过程】,1.首关消除明显，F低2.血浆蛋白结合率为70%，体内分布广3.肝脏代谢，t1/2为2h,-,49,【药理作用】1.抗心律失常作用降低自律性 (+)K+外流MDP远离阈电位自律性(-)4相除极斜率-自律性 心室肌阈电位,-,50,相对延长不应期- 取消折返促进3相K+外流 APD2相少量Na+内流平台期缩短ERP抑制Na+内流 促进K+外流ERP APD，比值增大,利多卡因,-,51,-,52,改变病区传导(1)治疗浓度正常传导无影响(2)缺血部位，抑制0相Na+内流，减慢传导，消除折返(3)血K+降低K+外流MDP0相除极速度和幅度传导消除折返2. 局麻作用,利多卡因,利多卡因,-

14、,53,【临床应用】 各种室性心律失常： 室早、室性心动过速、室颤为首选（心梗诱发） 【不良反应】 1.中枢神经系统：眼震颤中毒早期信号 2.心血管系统：心率、传导阻滞、BP 3.禁用于严重室内及房室传导阻滞者,-,54,苯妥英,phenytoin 特点： 1.作用似利多卡因 2.能与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，抑制强心苷中毒所致的心律失常 3.强心苷中毒引起的室性心律失常首选 4.可用于治疗各种室性心律失常美西律 用于心肌梗死后急性室性心律失常有效,-,55,（三）c类 普罗帕酮（propafenone）特点：1.抗心律失常作用：自律性；传导；APD、ERP2.局麻作用3.具有弱的-R

15、阻断作用4.阻滞钙通道5.适用于室上性、室性心律失常6.不良反应为消化道、心血管系统7.不宜与其他抗心律失常药合用,轻度负性肌力,-,56,二、类 -肾上腺素受体拮抗药,普萘洛尔 （propranolol）【药理作用】1.自律性 窦房结、心房和蒲肯野纤维（-）交感神经、兴奋4相自动除极速率 2.传导高浓度时Na+内流 0相Na+内流 0相除极化速度传导速度3.房室结ERP明显,-,57,【临床应用】1.室上性心律失常：房颤、房扑、尤其对与交感神经兴奋有关的窦性心动过速治疗效果良好2.室性心律失常：对由运动、甲亢、情绪激动、嗜铬细胞瘤诱发的室性心律失常效果较好3.心梗患者可降低其死亡率,-,58

16、,【不良反应】1.可引起窦性心动过缓、传导阻滞、哮喘、心衰、低血压等2.突然停药可产生反跳,-,59,三、类药 延长动作电位时程药,胺碘酮（amiodarone）,【体内过程】 1.口服、静注给药均可 2.广泛分布于全身各组织器官 3.肝脏代谢，t1/2长达数周,-,60,【药理作用】 广谱，慢效，长效抑制多种离子通道：K+（主）、Na+、Ca2+ 通道；阻断、受体1.（-）钠、钙通道、（-）、T3、T4-R2.自律性：窦房结、浦肯野纤维 3.传导：房室结、浦肯野纤维（Na+、K+通道）4. APD及ERP：心房和浦肯野纤（阻K+通道）5.扩张冠脉，保护心肌缺血；扩血管，降血压,-,61,【临

17、床应用】 广谱 1.室上性心律失常：使房颤、房扑、室上性心动过速转复为窦律 2.室性心律失常,-,62,【不良反应】1.iv可见窦性心动过缓、传导阻滞等2.最严重罕见的为肺间质纤维化3.甲状腺功能亢进或低下：发生率约9%，因含碘过多（37.2%）之故；碘过敏4.其他：消化道反应、肝功异常、眼角膜微粒沉淀等,注意：与、类抗心律失常药合用可引起窦 性心动过缓，甚至停搏，房室传导阻滞禁用。,-,63,四、类药-钙通道阻滞药 维拉帕米（verapamil）,选择性阻滞钙通道, 抑制细胞外Ca2+0内流,降低细胞内Ca2+i的药物,-,64,【药理作用】阻滞慢钙通道，抑制Ca2+内流1.自律性 窦房结和

18、房室结2.传导、ADP和ERP，利于消除折返3.心肌收缩力，耗氧4.扩张冠状血管和外周血管，血压,-,65,【临床应用】1.阵发性室上性心动过速首选2.房颤、房扑、 房性心动过速较好3.对心梗、心肌缺血、洋地黄中毒引起的室性早博有效,-,66,【不良反应】1.一般反应：胃肠道症状、头痛、头晕等2.心血管反应：低血压、心动过缓、传导阻滞、诱发心力衰竭3.禁用于：病窦综合征、房室传导阻滞、心衰、心源性休克,-,67,五、其他类 腺苷（adenosine）,特点：1.激动腺苷受体APD、自律性、传导、ERP作用2.扩张血管、抑制缺血区钙内流、能量产生、保护神经等作用3.主要用于治疗折返性室上性心律失常4.注射过快可致心脏暂停,-,68,快速型心律失常的用药原则,治疗目的：1.恢复并维持窦性心律，缓解症状 2.改善生活质量 3.预防因心律失常发生的死亡 4.延长生存期用药原则 1.针对原发病，去除诱因 2.以最小剂量取得满意疗效 3.先降低危险性，后缓解症状 4.注意药物的不良反应及致心律失常作用,-,69,快速型心律失常的药物选用,