药品稳定性和有效期研究课件.ppt

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1、药品监督与检定中的统计学应用第二十三章 药品稳定性和有效期研究,目 录,第一节 药品稳定性试验的目的和意义第二节 药品稳定性研究的主要内容第三节 药品稳定性试验与药品的有效期第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断第五节 应用实例,第一节 药品稳定性试验的目的和意义,定义：药品的稳定性是指原料药及制剂在一定环境下保存时维持其物理、化学和生物学性质稳定的能力。 稳定性是药物的基本属性。,目的和意义： 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。 药学研究的主要内容之一。药品的稳定性是确保

2、临床疗效和安全性的重要指标。,第一节 药品稳定性试验的目的和意义,稳定性研究通过一系列的试验，从不同层面、不同角度系统、全面考察药品的稳定性。一、影响因素试验二、加速试验三、长期留样试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,第二节 药品稳定性研究的主要内容,三种试验的比较,第二节 药品稳定性研究的主要内容,影响因素试验,一、影响因素试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,高温试验 60下放置10天，于第5天和第10天取样，检测评价指标。 若供试品有明显变化（如含量下降5%），则在40下同法进行试验。若60无明显变化，不再进行40试验。ICH规定的试验温度为: 高于加速试验温度10，如50、60进

3、行。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,高湿试验 在25、905RH下放置10天，于第5天和第10天取样，指标可包括吸湿增重项。 若吸湿增重5%以上，则在25、755%以下，同法进行试验;若吸湿增重5%以下, 且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。 ICH规定的试验湿度为: 高于加速试验75%RH的湿度进行。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,光照试验 供试品放在装有日光灯的光照箱内,于照度 4500lux500lux下放置10天，于第5天和第10 天取样。ICH Q1B规定样品总照度不低于1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于200w.hr/m2。,第二节 药品稳定性研究的主要

4、内容,低温试验和冻融试验关于低温和冻融试验： 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上，一般进行低温试验； 如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下，一般进行冻融试验。,第二节 药品稳定性研究的主要内容,二、加速试验,模拟市售包装三批样品，比长期放置温度至少高15的条件下进行。一般可选择402、755RH条件下，进行6个月试验，在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样。 对采用不可透过性包装的含有水性介质的制剂(如:溶液剂、混悬剂、乳剂、注射剂等)-可不要求相对湿度; 对采用半通透性容器包装的制剂(如:低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等)-应在4

5、02、25 5RH条件下进行;,第二节 药品稳定性研究的主要内容,乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等 -直接采用: 302、655RH条件下进行; 对热敏感药物制剂, 预计只能在冰箱(48 )内保持所有-可在252、6010RH条件下同法进行。 试验期间，不符合质量标准要求或发生显著变化时，应改变条件重新进行。 40/75%RH30/65%RH,二、加速试验,第二节 药品稳定性研究的主要内容,模拟市售包装的三批样品在252、6010RH条件下放置12个月, 或在302、6510RH条件下放置12个月。取样一般为第一年每3个月末一次，第二年分别于

6、18个月、24个月、 36个月取样。 对热敏感的药品，长期试验可在62条件下放置12个月,按上述时间要求进行检测。,三、长期试验,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,一、药品稳定性研究的结果,1、储存条件的确定2、包装材料/容器的确定3、有效期的确定,二、稳定性试验与药品的有效期,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,三、药品性质变化对有效期的影响,1、外观性状2、理化性质3、化学性质4、微生物性质,四、药品有效期应注意的问题,第三节 药品稳定性试验与药品的有效期,五、国外药品有效期的计算,药品有效期的确定目前主要有三种统计方法推导：1、FDA准则推荐 在准则中，假设药品的特性曲线随时间呈直

7、线上升，用下面的回归直线模型：,其中yj代表的是测定结果，和分别是截距和斜率，tj是稳定性研究中选择的抽样时间点。ej是随机误差，它是独立和同一分布的，估算的常用方法是最小二乘法(OLS)。,其他两种方法是直接法和反推法，由Shao和Chow提出。,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,一、稳定性试验常用方法,（一）恒温法1、经典恒温法本方法的理论依据是阿伦纽斯（Arrhenius）的指数定律,2、多元线性模型恒温法乐健、刘文英、杨静化等于1996年研究了一种新的恒温法多元线性模型法。该模型原理如下：药物降解反应恒温动力学基本公式：,（二）变温加速试验法1、程序升温法 程序升温的原理：将

8、Arrhenius公式代入不同级数的化学反应微分速率方程中，得：,2、自由变温加速试验 20世纪70年代所提倡的自由变温法，只需用手调变温便可进行试验，但数据分析却相当繁重。近些年来，詹先成等提出了一种以袖珍电子计算机为核心，实现自由变温法的测温记录装置。,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,3、台阶型变温加速试验 庞贻慧等于20世纪80年代初提出了台阶型变温加速试验。该法能以较少的时间与工作量完成预测，既不需要程序升温装置，又不必借助电子计算机作数据处理。,4、其他方法 反应恒温动力学的单侧点法等等,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,二、稳定性试验中的统计分析（一）稳定性试

9、验中的统计设计,（二）稳定性数据的统计分析,稳定性检验的统计方法有t检验法、均一度检验法、方法精密度和标准不确定度比较法、重复性和再现性法等。这里我们主要介绍一下常用的t检验法：,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,三、国外药品稳定性研究的统计设计,（一）2/3基本统计时间设计（二）多批次2/3统计时间设计（三）多批次和多浓度2/3统计时间设计（四）1/3统计时间设计（五）均匀统计设计（六）统计推断的一般原则,第四节 药品稳定性研究的试验方法及统计推断,第五节 应用实例,一、原料药吲达帕胺的稳定性试验,表23-1 吲达帕胺影响因素试验（批号080415）,（一）影响因素试验,程序23.

10、1,第五节 应用实例,表23-2 吲达帕胺加速试验,（二）加速试验,第五节 应用实例,程序23.2,（二）加速试验,表23-2 吲达帕胺加速试验（续）,第五节 应用实例,（三）长期留样试验,表23-3 吲达帕胺长期留样试验,第五节 应用实例,程序23.3,（三）长期留样试验,表23-3 吲达帕胺长期留样试验（续）,第五节 应用实例,二、盐酸特拉唑嗪胶囊稳定性试验,（一）影响因素试验,表23-4 盐酸特拉唑嗪影响因素试验（批号080320）,程序23.4,第五节 应用实例,（二）加速试验,表23-5 盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）,程序23.5,第五节 应用实例,表23-5

11、盐酸特拉唑嗪胶囊加速试验（402 RH75%5%）续,第五节 应用实例,（三）长期留样试验,表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%),第五节 应用实例,（三）长期留样试验,程序23.6,表23-6 盐酸特拉唑嗪胶囊长期留样试验 (252，RH60%10%)续,第五节 应用实例,三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期,表23-7 不含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数,根据回归方程中的斜率=K/2.303 ,得出K值，计算出lgK。 根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程

12、：lgK=-5330.5/T+12.829，r=0.9879。由此推算出不加稳定剂的室温(25)的分解速度常数 K及有效期为：K25=8.738210-6h-1, t0.925 =1.37年。（式中：K速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度273.15）,程序23.7,第五节 应用实例,三、经典恒温法预测格列美脲水溶液有效期,表23-8 含稳定剂的格列美脲溶液不同温度下的回归方程及分解速率常数,根据 Arrhenius指数定律：lgK=-Ea/2.303RT+lgA，以 lgK对1/T作线性回归，得回归方程：lgK=-6195.5/T+14.806，r=0.9839

13、。由此推算加入稳定剂室温(25)的分解速度常数K及有效期为：K25=1.0368810-6 h-1，t0.925=11.6年。（式中：k速率常数；Ea活化能；R气体常数8.31J.K.mol；T绝对温度；1cal=4.187J；A为频率因子）,程序23.8,第五节 应用实例,四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期,表23-9 有效期预测试验数据处理结果,第五节 应用实例,四、初均速法加速实验来推测 盐酸氨溴索注射液的药品有效期,根据 阿仑尼乌斯（Arrhenius）指数定律：lgVi=-Ea/2.303RT+lgA，以lgVi对1/T作线性回归，即以 1/T为横坐标，lgVi

14、为纵坐标，得回归方程为 lgVi=(-5904.69)/T+14.2167，r=0.9979。由上述计算活化能：Ea=-2.3031.987(-5549.4)26.98Kcal/mol，推算室温（25）贮存有效期为 t0.94.5年。（式中：Vi速率常数；Ea活化能；R气体常数1.987 Kcal.mol；T绝对温度； A为频率因子）R气体常数8.31J.K.mol）,程序23.9,本章小结,在药品稳定性的研究中，采用合适的稳定性试验方法可以大致预测药品的有效期。,在今后的药品稳定性试验中，我们应该运用统计分析方法对室温长期留样试验和采用稳定性试验方法得到的数据进行处理和分析，将理论上的研究转化为具体的实际应用。 采用稳定性试验方法来推测药品有效期能否得到广泛的应用与发展，还有待于大家进一步的研究和大量的实验考察。,Thanks!,