选择性因子Xa抑制剂磺达肝癸钠课件.ppt
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1、磺达肝癸钠 Fondaparinux Na,急性冠脉综合征(ACS)是以冠状动脉粥样硬化斑块不稳定为基本病理生理特点,以急性心肌缺血为共同特征的一组临床综合征 ACS发病急,病情危重,病死率高。据统计,全球每年有1700万人死于心血管疾病,其中一半以上死于急性心肌梗死。近十年来,我国急性心肌梗死的发病率一直呈明显上升趋势,磺达肝癸钠 Fondaparinux Na,随着冠脉血管血运重建技术,如经皮冠脉介入术(PCI)和冠状动脉搭桥术(CABG)的普及,以及多种抗血小板和抗凝药物的联合使用大大降低了ACS患者血栓事件的发生率但临床中各种出血并发症的发生率明显增加,严重出血同样威胁生命,磺达肝癸钠
2、 Fondaparinux Na,临床中迫切需要兼顾疗效和安全性的新型抗凝药物磺达肝癸钠是抗凝治疗“后低分子肝素时代”的先行者 临床试验证据显示:与传统的抗凝治疗比较,磺达肝癸钠降低ACS患者血栓事件的同时,明显减少出血的发生,死亡率也大大降低,作用机制,1.第一个人工合成的Xa因子选择性抑制剂,化学合成,不含来源于动物的成分 2.以1:1的比例与抗凝血酶(AT)上的戊糖结构结合而抑制因子Xa,但这种结合是可逆的,磺达肝癸钠活化一个分子的AT后,以原型释放并结合其他的AT分子。磺达肝癸钠与AT结合后,使AT抑制因子Xa的速率增加约300倍,人工改建的戊糖序列 - 磺达肝癸钠,1988年 SR9
3、0107A and later fondaparinux1995年 开始临床研究,作用机制,3.对因子Xa的抑制作用影响了凝血级联反应的进程,并抑制了凝血酶的形成和血栓的增大 4.并不影响AT对凝血酶(IIa因子)的抑制。此外,磺达肝癸钠与血小板没有相互作用,也不影响出血时间,重要特点,1.不与血小板结合,不能抑制血小板的聚集,也不与血小板因子4相互作用,临床罕有HIT发生 2.剂量依赖性的抑制血栓形成和进展,仅导致aPTT或PT时间轻度异常,且不影响AT水平和出血时间,重要特点,3.抗凝作用不能被鱼精蛋白中和 研究已证实重组a因子可以逆转其抗凝作用 4.皮下给药后吸收迅速完全,生物利用度为1
4、00%。达血浆峰浓度的时间为1.7小时,静脉给药血浆浓度达峰更快,且特异性的结合抗凝血酶(94%),重要特点,5.主要以原型由肾脏缓慢清除,可每天一次给药,血浆半衰期大约17小时,老年人延长到21小时。3-4天后达到稳态血浆浓度 6.不通过肝脏的P450酶代谢,因此较少存在药物的相互作用。研究表明,与华法林、阿司匹林、地高辛和吡罗昔康无药物间相互作用,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症(HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性
5、 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期(SC) 2h 3-5h 17h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠,普通肝素 低分子肝素 磺达肝癸钠 蛋白、内皮细胞、巨噬细胞 高 低 无 生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板 强 弱 无 血小板4因子中和 强 弱 无 肝素诱导的血小板减少症(HIT) 1% 0.1% 0% 监测抗凝活性 常规 非常规 不需要 骨质疏松症 高 低 无 清除方式 网状内皮/肾脏 网状内皮/肾脏 肾脏 半衰期(SC) 2h 3
6、-5h 17h 根据体重调整 需要 需要 不需要 鱼精蛋白中和 可以 部分 不可以,磺达肝癸钠临床循证过程,治疗VTE,治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE,预防VTE,骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者 ARTEMIS腹部手术 PEGASUSAPOLLO,治疗ACS,治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6, 60 000 例患者,NSTE ACS患者,胸部不适24h,至少符合下列3项
7、中的2项:年龄60岁,ST段,心肌坏死标志物,磺达肝癸钠,OASIS5 研究设计:随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次2-8天如 ClCr30mL/min1 mg/kg s.c. 每日1次,主要终点:,疗效:,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性:,第9天大出血,风险获益:,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、大出血,次要终点:,在30天和6个月分别观察上面每一组分,疗效判定:,首先检验非劣效性,然后检验优效性,结果,:,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒
8、中 12 月,肌酐, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,078,2.5 mg sc 每日1次最长8天,OASIS5研究治疗9天的大出血风险磺达肝癸钠与依诺肝素相比,降低大出血风险48%,时间(天),累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝癸钠,48%,出血发生率:第9天,OASIS 5 Investigators. N Engl J
9、 Med 2006;354:1464-76,大出血:第30天,天数,累计风险比,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0.05,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.63 95% CI 0.55-0.73 p0.00001,依诺肝素,磺达肝癸钠,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,OASIS 5研究显示9天时出血率较低能够转化为长期死亡率下降,180天时死亡例数,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006,出血发生率降低,可以改善长期预后磺达肝癸
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